《Pharmaceutical Research》：Multiscale Dissolution Simulation of Particles from a Tablet in Dissolution Apparatus by Coupling Discrete Element with Lattice Boltzmann Methods
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片剂溶出动力学是决定其治疗性能、质量评估及生产工艺排查的核心因素。研究人员旨在开发并验证一种可在真实流体力学条件下预测片剂溶出动力学的模拟框架，以支持工艺开发与质量控制。研究采用格子玻尔兹曼法(Lattice Boltzmann Method, LBM)计算流
片剂溶出动力学是决定其治疗性能、质量评估及生产工艺排查的核心因素。研究人员旨在开发并验证一种可在真实流体力学条件下预测片剂溶出动力学的模拟框架，以支持工艺开发与质量控制。研究采用格子玻尔兹曼法(Lattice Boltzmann Method, LBM)计算流体流动与传质，结合离散元法(Discrete Element Method, DEM)模拟颗粒力学行为，在《美国药典》溶出仪II型(USP Apparatus II)内对片剂内部药物颗粒的溶出过程进行建模。该框架首先通过单颗粒溶出的实验数据完成验证，随后扩展至整体颗粒（片剂级）模拟以评估模型的可扩展性。耦合LBM-DEM框架成功复现了机械搅拌溶出装置中实验观测到的流体力学与颗粒动力学特征，并在从单颗粒到片剂级的模拟过程中保持了计算精度。这一基于物理机制的框架能够在药典规定的流体力学条件下预测片剂溶出行为，并为进一步纳入溶胀、破碎等其他颗粒力学现象提供了基础，从而实现片剂崩解与溶出的全过程建模。
本研究发表于《Pharmaceutical Research》，针对固体制剂质量评价中的关键难题——片剂溶出行为的精准预测展开。片剂因患者依从性高、适合大规模生产而被制药工业广泛采用，其药物释放动力学直接决定生物利用度，也是建立体内外相关性(in vivo-in vitro correlation, IVIVC)的核心。目前，《美国药典》(United States Pharmacopeia, USP)溶出仪II型是主流质控设备，由圆柱形容器与旋转桨组成，标准条件为桨速50 rpm、温度37°C、介质体积900 mL。然而，该设备内的流体动力学环境高度复杂，桨叶尖端雷诺数可达4939，流场呈现非均匀、瞬态湍流特征，导致溶出测试结果变异度高、重复性差，即便使用校准片也难以完全消除。传统实验手段难以完整捕捉流场与浓度分布的时空演化，而现有计算流体动力学(Computational Fluid Dynamics, CFD)模拟多为单向耦合，无法真实反映大量颗粒运动对流体流动的反馈作用，也难以处理颗粒级溶出与微观结构的动态变化。因此，研究人员开发了双向耦合的多尺度模拟框架，以实现从颗粒尺度到设备尺度的溶出过程精准预测。
关键技术方法方面，研究采用开源工具链实现耦合：流体动力学求解基于Palabos（并行格子玻尔兹曼求解器），颗粒动力学求解基于LIGGGHTS（面向颗粒体系的离散元求解器），两者通过LBDEMcoupling库实现双向耦合。流场计算采用D3Q19格子模型，浓度场采用D3Q7格子模型，颗粒接触采用Hertz-Mindlin接触力模型与Edinburgh Elasto–Plastic Adhesion (EEPA)黏附模型，流体-颗粒相互作用采用浸入移动边界法(Immersed Moving Boundary Method, IMBM)，溶出速率遵循Noyes–Whitney方程。网格独立性验证采用102×102×122（粗）、204×204×243（中）、306×306×363（细）三级分辨率，最终选用中等网格以保证精度与效率平衡。
研究结果分为以下部分：
LBM Simulation of Fluid in Dissolution Device
研究人员在无颗粒条件下模拟USP溶出仪II型的流场，结果与激光多普勒测速(Laser Doppler Velocimetry, LDV)实验数据高度吻合。切向速度沿径向从容器中心向壁面递增，径向速度接近零，轴向速度在桨叶上方与容器底部呈现上升流，中部区域流速较低，形成低剪切区。流场结构解释了片剂放置位置对溶出结果的影响机制。
Particle Dynamics under Hydrodynamics
约1000个固体颗粒在1 L液体中受不同桨速驱动。结果显示，50–60 rpm时颗粒聚集于容器底部中心，形成“锥化效应”(coning effect)；桨速提升至85 rpm时颗粒分布显著扩散，与Zwietering方程预测的临界无锥转速(NCrpm)一致。颗粒空间分布的标准差与桨速呈线性相关，且底部高浓度区域会导致标准取样点（容器中部）的浓度低估，揭示了取样位置对测试结果的潜在偏差。
Dissolution of Bulk Particles in USP Apparatus II
研究人员通过DEM将约2000个半径500 μm的碳酸钠颗粒压制成片剂（平均重叠量为半径的10%），置于溶出仪底部。模拟显示，溶出从片剂表层开始，侧面颗粒快于顶部，核心颗粒慢于边缘。浓度场演化表明，溶解药物首先在桨下富集，随后向外扩散，容器中部区域出现短暂浓度耗竭。四个取样点的浓度随时间变化差异显著，靠近壁面的取样点与USP通则<711>推荐位置浓度上升最快，桨杆附近浓度波动最小，200秒后各点浓度趋于一致。
Vessel Hydrodynamics
桨速40、50、85 rpm下的流场矢量显示，片剂周围切向流速随桨速增加而升高，促进溶出。高桨速下颗粒扩散更广，有效表面积增大，整体溶出速率显著提升，底部高浓度区域随对流增强而扩大。
Impact of Particle Dissolution Rate
在保持桨速不变的前提下，提高颗粒本征溶出常数(K)可线性加快整体溶出进程，验证了模型对药物理化性质差异的响应能力。
Simulation Model Performance
模拟在Linux集群（每节点20核、128 GB内存、100 Gbps InfiniBand互联）运行，LBM计算为主要性能瓶颈。核心数增至300时运算速度近似线性提升，超过后受通信开销限制增速放缓。当前框架适用于速释制剂的机理研究，如需模拟长效制剂仍需进一步优化算法效率。
讨论与结论部分指出，该研究首次实现了LBM与DEM在片剂溶出模拟中的稳定双向耦合，突破了传统单向耦合的局限。框架能够复现USP溶出仪II型中的复杂流体力学、颗粒动力学与溶出传质过程，并支持片剂压缩微观结构的生成。尽管当前片剂生成过程简化、未显式纳入辅料、单颗粒验证为定性水平、长效制剂计算成本仍较高，但该框架已具备区分设备流体力学伪影与制剂本身释放特性的能力，可用于溶出变异性的根因分析与不合格调查。作为物理实验的预测性补充，该工具可在质量源于设计(Quality by Design, QbD)范式下高效评估操作条件、片剂结构与粒度分布的影响，缩小实验范围，加速设计空间探索与工艺优化。未来可通过纳入颗粒溶胀、破碎、黏合剂失效等机制，进一步实现完整的片剂崩解-溶出全过程模拟。
