吸烟者伴或不伴慢性阻塞性肺疾病的外周血炎症标志物与免疫细胞谱特征

《Pulmonary Therapy》：Peripheral Blood Inflammatory Markers and Immune Cell Profiles in Smokers With and Without COPD

　　

摘要 引言：吸烟是气道与全身炎症的主要驱动因素，参与慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发生与进展。本研究比较吸烟者（伴或不伴COPD）与非吸烟对照者的外周血炎症标志物及免疫细胞谱差异。 方法：这项横断面研究共纳入80名参与者，分为4组（每组n=20）：非吸烟对照者（NS）、肺功能正常的吸烟者（NLFS）、当前吸烟的COPD患者（COPD-CS）、已戒烟的COPD患者（COPD-ES）。总白细胞计数（WCC）及白细胞分类（中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞）采用全自动血液分析仪（Sysmex XN2000）检测；全身炎症标志物C反应蛋白（CRP，Roche Cobas Pro）与红细胞沉降率（ESR，Diesse VES-MATIC Easy）分别定量。同时评估肺功能参数（包括第1秒用力呼气容积FEV1、用力肺活量FVC、一氧化碳弥散量DLco、用力呼气流速FEF25–75%、外周血氧饱和度SpO2），并分析与血液标志物的相关性。 结果：与NS组相比，两组COPD及NLFS组的总WCC、中性粒细胞、单核细胞均显著升高（均p<0.05）；NLFS与COPD-CS组的淋巴细胞水平更高（p<0.05）；COPD-ES与NLFS组的嗜酸性粒细胞高于NS组（p<0.05）；NLFS及两组COPD的ESR与CRP均较NS组升高（p<0.05）。在COPD人群中，更高的血液炎症细胞计数与更差的肺功能呈负相关（p<0.05）。 结论：吸烟者（即使肺功能尚正常）与COPD患者的外周血炎症标志物均升高；COPD当前吸烟者与前吸烟者的嗜酸性粒细胞模式差异提示炎症异质性，需在更大规模、表型明确的人群中验证。研究结果支持基于个体炎症谱推进谨慎的个性化医疗干预。

论文解读

本研究发表于《Pulmonary Therapy》，围绕吸烟相关全身炎症与慢性阻塞性肺疾病（COPD）的免疫特征展开。COPD是全球第三大死因，其核心病理改变为慢性气道炎症，吸烟是最重要的环境危险因素，可诱发中性粒细胞、巨噬细胞、CD8⁺T淋巴细胞等浸润，破坏蛋白酶-抗蛋白酶平衡，推动气道重构与肺功能下降。然而，COPD临床与生物学异质性强，现有治疗难以针对核心炎症通路，糖皮质激素应答不佳，缺乏明确的炎症内型（inflammatory endotypes）指导精准干预。外周血标志物作为无创指标，有望反映全身及局部炎症状态，但目前针对不同吸烟状态、不同COPD病程的血液炎症谱特征仍待系统解析。因此，研究人员通过开展横断面对照研究，旨在刻画吸烟者（伴或不伴COPD）的外周血免疫细胞与炎症标志物特征，探索其与吸烟暴露、肺功能及疾病异质性的关联，为COPD分型、风险预警与个性化治疗提供依据。

研究人员共纳入80名参与者，分为四组（每组20例）：非吸烟对照者（NS）、肺功能正常的吸烟者（NLFS）、当前吸烟的COPD患者（COPD-CS）、已戒烟（≥1个月）的COPD患者（COPD-ES），所有COPD受试者处于稳定期且无急性加重。研究采用全自动血液分析仪检测总白细胞计数（WCC）及分类（中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞），通过生化分析仪检测全身炎症标志物C反应蛋白（CRP）与红细胞沉降率（ESR），并采用体描箱肺量计测定肺功能参数，包括第1秒用力呼气容积（FEV₁）、用力肺活量（FVC）、一氧化碳弥散量（DLco）、用力呼气流速（FEF_25–75%）和外周血氧饱和度（SpO₂），最后采用非参数统计方法分析组间差异及变量间相关性。

研究结果如下：

总WCC与单核细胞水平：COPD-CS、COPD-ES及NLFS组的总WCC与单核细胞计数均显著高于NS组，且三组吸烟者之间无统计学差异，提示吸烟本身即可诱导全身白细胞与单核细胞升高，不依赖于气流受限的存在。

中性粒细胞、嗜酸性粒细胞与淋巴细胞水平：COPD两组的中性粒细胞均显著高于NS组，NLFS组亦升高；嗜酸性粒细胞仅在COPD-ES与NLFS组高于NS组，COPD-CS组未见显著差异；淋巴细胞在COPD-CS与NLFS组升高，COPD-ES组无统计学意义。中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）在三组吸烟者中均高于NS组。此外，GOLD 1级患者淋巴细胞水平高于GOLD 2级，其余细胞类型未显示GOLD分期差异。

炎症标志物ESR与CRP水平：NLFS及两组COPD的ESR与CRP均显著高于NS组，组间无差异；ESR在GOLD 2级患者中高于GOLD 3级，其余分期无差异。

吸烟史与炎症细胞的相关性：在曾吸烟者（含NLFS、COPD-CS、COPD-ES）中，吸烟包年数与总WCC、中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、CRP、ESR呈正相关；其中COPD-CS的包年数与中性粒细胞、ESR、CRP强正相关，COPD-ES仅与ESR、CRP正相关；淋巴细胞与包年数在COPD-CS呈负相关，在COPD-ES与NLFS呈正相关。

炎症细胞与ESR、CRP的相关性：ESR与中性粒细胞、淋巴细胞、CRP在COPD-CS中显著正相关；WCC与ESR在COPD-CS正相关；CRP与WCC、中性粒细胞、单核细胞在曾吸烟者及COPD组中普遍正相关。

吸烟史与肺功能参数的相关性：曾吸烟者中，吸烟包年数与FEV₁、FVC、DLco、FEF_25–75%、SpO₂均呈负相关；COPD-CS中包年数与FEV₁、FEF_25–75%显著负相关，COPD-ES呈接近显著的负趋势。

炎症细胞水平与肺功能参数的相关性：在曾吸烟者中，WCC、中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞与FEV₁、DLco负相关；中性粒细胞、单核细胞、ESR、CRP与FVC、FEF_25–75%负相关。在COPD组中，中性粒细胞与FEV₁、FVC、FEF_25–75%负相关；WCC、单核细胞、嗜酸性粒细胞与DLco负相关；CRP与FVC、DLco、FEF_25–75%负相关；ESR与FVC、FEF_25–75%负相关；淋巴细胞与肺功能无显著相关性。

炎症细胞水平与年龄的相关性：仅在COPD组内，淋巴细胞与年龄呈显著负相关；WCC与年龄的负相关仅见于COPD-CS组；ESR与CRP与年龄的正相关仅见于NLFS组。

讨论部分指出，本研究证实吸烟即使未导致气流受限，已可引发全身炎症，表现为外周血中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞及炎症标志物ESR、CRP升高，这与既往报道的气道炎症细胞浸润模式一致。中性粒细胞释放弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶（MMPs）及活性氧（ROS），可能通过上皮-间质转化（EMT）参与气道重构与肺癌发生。NLR升高提示系统性炎症负荷，与COPD不良预后相关，但中性粒细胞为主的内型对糖皮质激素应答差，亟需新型靶向策略。嗜酸性粒细胞模式在不同吸烟状态的COPD中存在差异：前吸烟者升高而当前吸烟者无变化，可能反映表型异质性，与既往支气管肺泡灌洗研究结果呼应，提示血液嗜酸性粒细胞或可辅助识别适合吸入糖皮质激素治疗的亚型。CRP与ESR作为非特异性全身炎症标志物，其升高与肺功能下降相关，可用于监测疾病活动，但受多种混杂因素影响，需结合临床综合判断。研究局限性包括样本量较小、未纳入合并症与吸入糖皮质激素使用情况、横断面设计无法推断因果关系、血液标志物不能完全代表气道局部炎症。

结论部分强调，吸烟者（无论是否合并COPD）均存在外周血炎症升高，支持吸烟相关全身炎症的早期存在。血液炎症谱可为COPD炎症评估提供补充信息，但用于分型、风险分层与治疗指导需谨慎；嗜酸性粒细胞计数或可辅助部分患者的治疗决策，尤其对长效支气管扩张剂应答不佳者；CRP与ESR可作为全身炎症的一般指标，助力早期干预。吸烟史与炎症水平的强关联凸显控烟在COPD预防与管理中的核心地位。虽然结果支持向基于炎症谱的个性化医疗迈进，但仍需更大规模、包含合并症与治疗分层、并结合气道炎症直接评估的纵向研究，才能确立临床转化价值。总体而言，针对炎症的靶向治疗、戒烟与个性化方案仍是COPD管理的重要方向。