综述：血管新生型兴奋剂：可行但难以检测

《Sports Medicine》：Angiogenic Doping: Plausible Yet Difficult to Detect

　　

在耐力项目中，心血管系统的摄氧能力是决定运动表现的核心限制因素。尽管运动员与监管机构长期聚焦于血红蛋白与红细胞层面的干预，但训练诱导的摄氧能力提升同样依赖于血容量扩张所驱动的血管适应性改变。血管新生（angiogenesis）——即由已有血管生成新血管的过程——因需要侵入性操作，在运动生理学中属于研究不足的范畴。在血管内皮生长因子家族中，VEGF-A与VEGF-D是最强的血管新生诱导因子，因此具备成为兴奋剂的潜力。VEGF的表达可被多种外部因素刺激，其中低氧及其模拟物在兴奋剂语境下最为关键。可控地过表达VEGF-A或VEGF-D并由此引发血管生成，可直接扩大血管腔容积，间接提升血容量与运动能力。相较于单一生长因子，以HIF-1α这类主调控基因为靶点可实现红细胞生成与血管扩张的同步调控，更为理想。目前已上市的部分化合物可能已被滥用，其潜在非预期后果包括加重炎症性疾病或促进肿瘤进展。鉴于实施便捷性与检测难度，血管新生兴奋剂及其潜在检测策略值得深入研究。

引言

耐力运动的作弊历史中，血液兴奋剂与促红细胞生成素曾让运动员在与世界反兴奋剂机构（WADA）的博弈中占据先机，心血管系统与氧转运能力始终是操纵的核心靶点。Athlete Biological Passport（ABP，运动员生物护照）的实施在很大程度上遏制了血液兴奋剂与促红细胞生成素的滥用。但新的前沿正在打开：下一代兴奋剂，该术语用于统称利用基因治疗、基因编辑、靶向给药等医学前沿技术进行兴奋剂的行为。WADA早在2003年便将基因兴奋剂列入禁用清单，以应对该领域的快速发展。从古希腊罗马时代起，精英运动员便已尝试各类兴奋剂手段，近几十年重组蛋白、靶向给药、基因治疗与基因编辑等新药物类别的出现，使兴奋剂成为体育公正性的重大威胁。为最大化血液携氧能力，促红细胞生成素通过提升红细胞计数被广泛应用，此前（及近年可能再度兴起的）血液兴奋剂可追溯至1970年代初芬兰长跑运动员的尝试。顶尖耐力运动员的核心瓶颈被认为是心血管系统的氧输送能力（“流量受限型运动员”）。促红细胞生成素注射提升红细胞计数的做法备受关注，但在耐力运动语境下，公众认知与兴奋剂检测长期聚焦于血红蛋白与红细胞密度的提升及相关血液学参数。然而，耐力训练带来的肌肉摄氧能力提升，很大一部分归因于总血容量的增加，总循环血红蛋白质量与最大摄氧量（V?O₂max）的相关性优于单纯的血红蛋白浓度或血容量。耐力训练提升红细胞生成，但大部分增量并未体现为血红蛋白或红细胞浓度的升高，而是被扩大的血容量所容纳。血容量的增加必然要求血管腔内空间（intravascular compartment）的扩张以承载新增血液。尽管血液成分与血容量的研究已非常充分，血管空间本身的改变却极少被探索。人体相关研究稀缺的原因在于骨骼肌血管研究需要反复侵入性操作，这对竞技运动员而言不可行。促红细胞生成素主要作用于红细胞生成，而脯氨酰羟化酶域（PHD）抑制剂可诱导更广泛的低氧应答转录程序，除提升促红细胞生成素表达外，还会上调VEGF家族基因，尤其是作为核心血管新生生长因子的VEGFA。VEGF-A通过刺激内皮细胞增殖与迁移调控毛细血管密度，内皮细胞构成所有血管的内衬，是循环血液与周围组织的关键界面。此外，促红细胞生成素本身也存在超越红细胞形成的血管系统效应。当通过输血提升总血容量时，机体可快速将血液学参数恢复正常。尽管血液兴奋剂的有效性已被反复证实，但其提升表现的基础仍不明确，收益不仅来自血液成分的改变，血管本身也扮演关键角色——其总内部容积限制了最大血容量，进而限制红细胞数量。因此，调控血管生长的因素——尤其是VEGFs——成为提升运动表现的重点关注对象，这既因为其潜在的增效作用，也因为其效应相对难以检测。血管系统对运动表现至关重要，它输送氧气与营养物质，同时清除CO₂与代谢废物。耐力表现主要受限于最大摄氧率（V?O₂max），由一系列对流与扩散阻力决定：对流通路取决于最大心输出量与动脉氧含量，确保向微循环的大宗输送；扩散通路则取决于毛细血管与线粒体间的氧分压梯度与肌肉的扩散能力。通过血管新生提升毛细血管密度是运动训练诱导的基础生理适应，可增加红细胞平均 transit 时间，扩大交换表面积，缩短扩散距离，防止高流速下的“功能性分流”，从而优化氧化代谢的微环境，提升有氧功率上限。针对氧转运的操纵已被证明是成功的兴奋剂策略，自行车运动中促红细胞生成素的滥用在WADA于2000年开始检测前几乎不受管控，即便在检测实施后，运动员仍采用复杂手段规避，例如将促红细胞生成素与羟乙基淀粉（HES，Voluven^?）等血容量扩充剂联用以降低可疑升高的血红蛋白水平。通过可控操纵VEGFs扩大心血管系统的容量，可在不提升血红蛋白水平或红细胞浓度的情况下提升携氧能力，这为规避现有检测提供了可能。本叙述性综述将血管新生兴奋剂作为体育公正性的新兴威胁进行考察，目标包括：（1）评估基于血管新生的表现提升的生物学基础，聚焦作为血管新生主要直接调控因子的VEGF家族生长因子及其转录激活因子；（2）评估此类血管新生兴奋剂方法的可行性与可及性，涵盖药理制剂到基因治疗与基因编辑；（3）分析当前的检测挑战与潜在对策。初步系统性文献检索显示该领域仍属研究不足范畴，因此草案补充了血管与分子生物学、运动生理学、临床试验与反兴奋剂研究的专家证据。除非特别说明，本综述引用的数据均来自人体研究，第2至3.1节仅在与物种差异相关的例外情况下标注动物研究结果。

血管内皮生长因子（VEGF）家族

VEGF家族因具有促血管生长（血管新生）效应，成为下一代兴奋剂的潜在靶点。该家族包含VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F与胎盘生长因子（PlGF），分别由独立基因编码。其中VEGF-A至VEGF-D与PlGF为人体内源性因子。VEGF-A（旧文献常简称为VEGF）是主要的血管新生因子，其作为基因兴奋剂的潜力早已被学界识别。VEGF浓度在胚胎发生与胎儿发育期最高，VEGF-A最初对成血管细胞（血液与内皮细胞的共同发育祖先）的存活至关重要，随后主导心血管系统的生长发育。成年后，血液与内皮细胞的密切联系仍通过大量共享的细胞表面受体维持。VEGF-C主要以淋巴系统发育与生长为人所知，也参与肿瘤经淋巴道的转移；成年后，VEGF-C在组织再生（如伤口愈合）中调控淋巴管生成。其余人VEGF成员功能更具特异性：VEGF-B在胚胎早期高表达，参与心脏血管化并作为通用血管存活因子；与VEGF-C不同，VEGF-D同样是强效的血管新生诱导因子，在某些情形下效果甚至优于VEGF-A，还可介导肿瘤对VEGF-A靶向药物的耐药。PlGF在胎盘高表达，对子宫内膜周期与胎儿发育至关重要；在生殖系统外，它通过置换VEGFR-1上的VEGF-A，间接增强VEGF-A与促分裂受体VEGFR-2的结合，从而促进血管新生与血管通透性。小鼠研究中，PlGF、VEGF-B与VEGF-D对血管新生有贡献，但并非必需，单个基因敲除仅引起心血管系统的轻微改变。

VEGF表达的调控

VEGF-A的表达受多重外部因素在多个层面（从基因转录到mRNA翻译）的复杂调控。成年后多数器官中VEGF-A水平较低，但在伤口愈合、肌肉生长、组织修复、毛发生长与女性生殖周期中会升高，也会在炎症与病理性低氧组织（如肿瘤）中上调。低氧诱导VEGF-A表达的研究已非常充分，而其他VEGF家族成员的低氧上调证据多为阴性或局限于病理场景。VEGF-A的上调由低氧诱导因子-1（HIF-1）介导：低氧条件下HIF-1降解被抑制，进入细胞核作为转录因子结合低氧应答元件，调控包括EPO与VEGFA在内的低氧诱导基因表达，以改善低氧组织的氧输送。除低氧外，生长因子、炎性细胞因子、酸性pH等因素也可提升HIF-1水平，进而增加VEGF-A表达。

VEGF受体

VEGFs结合血管内皮生长因子受体（VEGFRs），后者属于酪氨酸激酶受体。人类与小鼠等胎盘哺乳动物拥有3种VEGFR（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3），有袋类哺乳动物额外拥有VEGFR-4（又称Kdr-like）。不同受体介导不同的生物学效应：VEGFR-2是VEGF-A的主要效应受体，介导血管新生与血管通透性；VEGFR-1被认为通过捕获VEGF-A限制其与VEGFR-2的信号传导，从而抑制血管新生，同时也介导部分VEGF的病理信号；VEGFR-3主要介导VEGF-C与VEGF-D对淋巴系统的作用，主要表达于淋巴内皮细胞。所有VEGFR主要位于内皮细胞表面，但也存在于免疫细胞、血管平滑肌细胞与神经元等多种细胞类型上。

VEGF-A：原型血管新生生长因子

VEGF-A是1983年由Senger等人发现的，是正常人体发育与病理过程中最重要的血管生长促进因子。它刺激内皮细胞生长、迁移并抑制其凋亡，可在多种细胞与组织中诱导表达，包括肌纤维、肌成纤维细胞、内皮细胞与血管平滑肌细胞。VEGF-A基因通过选择性mRNA剪接产生多种异构体，对血管系统具有略有不同的效应。VEGF-A的表达在胚胎发生与出生后生命中都需要严格调控。VEGF-A不仅参与血管新生，还参与成血管作用（胚胎期血管的原位新生）与胚胎造血，并在成年后通过保护造血干细胞免于凋亡持续发挥作用。VEGF-A还会增加血管通透性与血管舒张，这些效应与VEGF-A过表达相关的病理状态有关，但其生理意义尚不明确。

VEGF-A的致病作用

由于血管几乎渗透所有组织，VEGF-A是许多病理进程的核心。它为肿瘤生长与转移提供必要条件，驱动糖尿病视网膜病变等新生血管性眼病，以及类风湿关节炎或骨关节炎等炎症性疾病的病理性血管新生。在动脉粥样硬化中，VEGF-A似乎并非促进有益的血管新生，而是通过促进泡沫细胞形成参与斑块堆积。不受调控的病理性VEGF-A表达会产生不规则、渗漏、功能失调的血管。抗VEGF-A疗法已改善了多种新生血管性疾病的治疗结局，部分效果极为显著。反之，VEGF-A兴奋剂（以及用于心脏病的促血管新生疗法）有可能触发或加重那些抗血管新生疗法可获益的相同疾病。

VEGF-A在提升运动表现中的作用

大量动物与人体研究证据表明，VEGF-A在耐力训练诱导的血管反应中扮演关键角色。Richardson等人的研究显示，未经训练的受试者单次耐力运动后1小时，骨骼肌中VEGF-A mRNA水平升高超过10倍，而训练有素者的反应较弱。8周训练后，肌肉毛细血管化平均增加18%，但由于肌纤维面积同步增加，毛细血管密度基本保持不变。血管新生并非仅由VEGF-A单独调控，而是促血管新生因子与抗血管新生因子动态平衡的结果。大鼠运动模型中，即使阻断VEGFR-2，仍有部分毛细血管反应保留，提示其他促血管新生因子参与作用，例如运动可上调Ang-2并下调Ang-1， destabilize血管以允许内皮细胞在VEGF-A刺激下增殖迁移。上调骨骼肌VEGF-A的关键物理刺激包括机械力（如血流增加对毛细血管内皮的流体剪切应力，以及肌肉收缩时对血管网的被动牵拉与压缩），这两种力同时上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS），其产物一氧化氮（NO）本身是VEGF-A表达的强效刺激因子。剧烈运动期间肌纤维经历的短暂低氧会激活HIF-1α，该过程还受转录共激活因子PGC-1α调控，后者协调线粒体生物发生与血管新生。但令人意外的是，耐力训练骨骼肌中HIF-1α与VEGF-A mRNA表达的相关性较弱，HIF-1α敲除小鼠对急性运动的VEGF-A mRNA反应与野生型无显著差异，且基础毛细血管化程度更高。长期耐力训练可能通过诱导PHD酶与FIH（Factor Inhibiting HIF-1）等负调控因子减弱HIF-1α应答，注意力因此转向HIF-1非依赖通路，例如运动代谢产物腺苷与乳酸被证实是促进VEGF-A表达与分泌的重要化学信号。除基因表达外，多项人体研究证实VEGF-A蛋白的局部生物利用度至关重要：运动期间肌肉间质中VEGF-A水平可升高数倍，该释放至少部分由腺苷作用于肌细胞A_2B受体介导。耐力训练中，虽然急性运动诱导的VEGF mRNA升高被削弱，但肌肉组织内的VEGF-A基础蛋白水平往往升高，这种适应确保了随时可用的VEGF-A储备，可在后续运动时被快速分泌以维持血管新生驱动。目前尚缺乏孤立提升血管密度即可直接提升耐力表现的直接证据，因为所有干预（训练、HIF-1α抑制剂等）均存在血管密度之外的效应。但大量间接证据指向血管新生对耐力表现的重要性：无论未训练还是已训练人群，耐力训练均会提升VEGF-A水平并随后增加血管密度；主要血管的尺寸与血流能力与对应活动量最高的肌群相匹配；VEGFA基因的多态性似乎是预测人类耐力表现的遗传决定因素之一，通过影响VEGFA基因表达与最大摄氧量发挥作用。

血管新生兴奋剂的实际操作

鉴于VEGF-A在耐力训练血管反应中的关键作用，VEGF-A是否可能被滥用于血管新生兴奋剂？此外，已知可上调VEGFA基因的其他干预手段是否可被利用间接实现血管新生兴奋剂？

当前促血管新生疗法的现状

缺血性疾病基因治疗中开发的相同技术可被用于兴奋剂，以期提升运动表现。目前，使用VEGFs与其他促血管新生生长因子进行基因兴奋剂通常被认为仅停留在理论层面。首个针对缺血心脏的临床基因治疗试验开展于30多年前，对促血管新生疗法有效性的认知在过去几十年中不断提升。尽管尚无FDA批准的商业化药物或流程，但通过连续的临床试验，技术已在不断优化，许多专家谨慎乐观地认为首个突破可能在近期出现。大多数正在进行的II期与III期试验的特征包括：使用分泌型促血管新生因子（VEGF-A、VEGF-D、FGF、HGF）、局部高效病毒或mRNA递送、使用临床前大动物模型（猪）优化剂量、安全性与药效学。目前将治疗级递送技术应用于患者的技术壁垒（如需通过导管进行多次靶向高滴度病毒载体注射）限制了其在患者中的临床应用，但随着治疗方法的发展与可及性提升，这类技术存在最终被利用于表现提升的风险。

mRNA兴奋剂领域中促红细胞生成素领先于VEGFs

目前市售的基因兴奋剂产品很可能不含任何VEGF-A或VEGF-D编码序列，但已被证实含有促红细胞生成素互补DNA（cDNA），不过遗传物质的量被认为不足以产生效应。值得注意的是，首批市售的脂质纳米颗粒（LNP）封装mRNA产品中，就包含注射后可产生人促红细胞生成素的制剂。LNP封装mRNA技术是Moderna与BioNTech/Pfizer的SARS-CoV-2疫苗首次大规模应用的平台，根据注射部位不同，不同类型的细胞可产生促红细胞生成素（静脉注射后为肝细胞，肌内注射后为肌细胞等）。目前尚无公开数据表明这些细胞中合成mRNA翻译产生的促红细胞生成素，是否可通过糖基化模式与内源基因转录mRNA翻译的产物区分。无论如何，新冠疫苗与小动物Epo-mRNA LNP实验已证明该技术可产生功能性蛋白。

兴奋剂与抗缺血疗法的目标并不一致

治疗层面的技术壁垒与 modest 结果是否意味着血管新生基因治疗无法用于兴奋剂？答案是否定的，因为缺血性疾病的基因治疗目标人群与血管新生兴奋剂的目标人群截然不同。训练有素的年轻运动员对血管新生刺激的应答，很可能与以冠心病为主的老年患病人群完全不同。对患病人群无临床意义的毛细血管化与氧摄取效率的小幅提升，对以零点几秒差距决胜负的运动员而言可能意义重大。

用于治疗缺血的VEGF-A类生物制剂

目前FDA与EMA均未批准任何VEGF-A疗法（蛋白、mRNA或基因）用于缺血性疾病。但俄罗斯已批准一种递送VEGFA基因的基因疗法（商品名Neovasculgen^?，质粒名cambiogenplasmid）用于治疗外周动脉疾病，其“裸质粒”技术与30年前Isner团队II/III期试验所用技术相当，后者均未显示出明确的临床获益，最可能因基因递送效率极低。同样不适合用于血管新生兴奋剂的还有telbermin（在肌萎缩侧索硬化症治疗语境中又称sNN0029），这是Genentech早年尝试将VEGF-A蛋白作为促血管新生药物治疗糖尿病足溃疡的产品，II期未能达到所需疗效。作为局部外用制剂，它设计上仅产生局部效应，依赖伤口吸收进入体内，无法穿透健康皮肤。更早前，同一重组人VEGF-A曾通过冠状动脉内给药用于VIVA试验治疗心肌缺血/冠心病，结果同样不令人印象深刻，很可能是因为血液循环中摄取差、半衰期短，以及VEGF-A固有的降压效应限制了剂量。仅改为心肌内递送策略也未改善结局，REVASC（腺病毒VEGF-A₁₂₁）与NORTHERN（心肌内质粒VEGF-A₁₆₅）试验同样无效。与既往VEGF-A疗法不同的是目前正在进行的IIb期试验，使用encoberminogene rezmadenovec（“Adenovirus XC001”）治疗难治性心绞痛，该基因疗法从一个杂交序列产生三种不同的VEGF-A异构体（VEGF-A₁₂₁、VEGF-A₁₆₅与VEGF-A₁₈₉），更接近内源异构体分布。

基因治疗与基因编辑

基因治疗是将外源遗传信息递送入细胞，使其产生目标蛋白的技术。基因递送可通过不同方式实现，目前病毒是首选载体，因其进化出了高效向细胞转移遗传物质的能力，大量血管新生生长因子基因递送研究使用了病毒载体。替代的非病毒载体同样存在，例如脂质体，已在Comirnaty与Spikevax新冠疫苗中用于mRNA递送。载体可直接注射到靶组织（如骨骼肌或心肌），称为体内基因治疗；也可在体外培养条件下修饰靶细胞后再回输至体内，称为体外基因治疗。除基因递送外，还可通过基因编辑技术选择性改变内源基因。自2012年CRISPR/Cas系统问世以来，它已迅速取代此前的基因编辑技术，成为临床前与临床研究的首选。尽管目前仅有1款FDA/EMA批准的药物上市，但从理论上看，基因编辑在治疗与兴奋剂两方面的潜力都极为巨大，目前约有250项正在进行中的临床试验。一个主要的实施障碍仍是CRISPR试剂向靶细胞的有效特异性递送。血液细胞的体外编辑与肝脏靶向是预计在未来几年内获得上市许可的大部分CRISPR药物的主要方向，但基于CRISPR相关系统的更优技术也在不断被发现与开发。

哪种VEGF效果最佳？

在促血管新生生长因子中，VEGFs被认为最具特异性，VEGF-A与VEGF-D是促血管新生基因治疗最有希望的靶点。尽管VEGF-A是胚胎期主要的血管新生因子，但最新研究表明其他VEGFs可能在成年期更优，尤其是VEGF-D。具体而言，VEGF-D的成熟形式（又称ΔNΔC-VEGF-D）可能是更优选择，因为它不与VEGFR-1相互作用，不会吸引大量炎性免疫细胞至靶组织，且溶解度远高于VEGF-A的主要异构体（后者与细胞外基质和细胞表面蛋白聚糖强结合）。有趣的是，活性VEGF-D在内源上存在两种主要形式，一种几乎仅具血管新生活性，另一种同时支持血管新生与淋巴管生成。此外，已开发出具有更高生物活性的VEGF-D增强变体。淋巴管生成虽可由VEGF-C与VEGF-D刺激，但在实验性缺血小鼠心脏治疗中似乎有益，VEGF-C也是冠状血管的生长因子。运动会增加毛细血管滤出液，需要淋巴系统引流，但刺激淋巴管生成对运动表现的影响尚不清楚。除血管新生功能外，VEGF-A与VEGF-C还被报道在造血干细胞层面影响血细胞生成，VEGF-A在红系中也发挥非经典、低氧非依赖的促红细胞生成素诱导作用。

HIF-1α是否优于VEGFs以提升组织氧合？

使用单一血管新生因子可能不足以建立生理性的血管网络。由于转录因子HIF-1是大量低氧应答基因的主调控因子，包括VEGFA，它可能比血管新生因子本身提供更优的血管化结果，这也得益于其细胞类型特异性的应答。Elson等人的研究证明，小鼠中稳定HIF-1α突变转基因的表达可导致形成有序的功能性血管网络。HIF-1的适用性还得到了HIF稳定药物的血管系统效应支持。HIF稳定药物靶向与HIF-1α相同的基因，包括EPO与VEGFA。PHD抑制剂（如罗沙司他，roxadustat）已在多个国家获批用于治疗肾性贫血，它不仅靶向促红细胞生成素，还在动物研究中上调VEGF-A水平。但PHD抑制剂对血管参数（如毛细血管密度与分支模式）的效应尚未在任何临床试验中被报道。罗沙司他兴奋剂最早见于2015年，早于其获得上市许可。结构多样的罗沙司他类似物的出现给液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的标准检测带来了挑战。一种基于共同功能的、在单批次检测中检测所有HIF稳定剂的方法已被开发，但灵敏度可能尚不足。除LC-MS方法外，替代的快速筛查手段正在涌现，例如最近报道的表面增强拉曼光谱（SERS）平台可在水介质与唾液中以亚μg/L水平灵敏检测PHD抑制剂。

低氧模拟物同时靶向红细胞与内皮细胞

化学结构多样的一类化合物（“低氧模拟物”）可在正常氧浓度下模拟低氧条件，复现细胞与机体对低氧的应答。这类试剂广泛用于研究，因为真正的低氧舱用于细胞培养或动物饲养相对昂贵且操作繁琐。由于获取相对容易，低氧模拟物已被尝试作为高原训练的替代或增强手段用于兴奋剂目的。下文讨论一氧化碳（CO），但它只是众多化合物中的一种，还包括氙气与钴等。与内皮细胞在血管新生中用作信号分子的不稳定气体递质一氧化氮（NO）不同，CO性质稳定，已被作为药理试剂研究。有限暴露于CO或CO释放分子（CORMs）可能是增加血管化的手段。在培养的血管平滑肌细胞中，1% CO环境可使VEGF-A生成增加20倍。高浓度CO会抑制细胞培养中的促红细胞生成素表达，但低得多的浓度仍可抑制脯氨酰羟化酶，并将O₂从血红蛋白上置换下来，导致低氧，进而上调促红细胞生成素与其他低氧应答基因（如VEGFA）。不出意料，CO已成为一种新型兴奋剂。由于CO过量极具致死性，CORMs被认为比直接给予CO更安全，还可通过将其与细胞特异性抗体偶联，使作用更特异，靶向特定器官或细胞类型（如内皮或平滑肌细胞）。一种安全的CO递送装置（Covox DS）由Ikaria公司开发于20多年前，但直接CO应用后来大多被CORMs取代。2015年Ikaria被Mallinckrodt制药收购，后者后来因在美国阿片危机中的角色而声名狼藉。CO目前在运动研究中仍较常用，“CO再呼吸法”是测量运动员总血红蛋白质量的既定研究方法。CO——以及所有系统使用的低氧模拟物——不仅靶向血管新生，还上调其他低氧应答基因，最重要的是EPO。尽管大多数低氧模拟物尚未测试对运动表现的影响，但有中等强度证据表明部分模拟物（包括CO）可能提升耐力表现。

无运动配合的中度低氧不会引发血管新生应答

在4100米海拔停留2或8周导致的HIF-1α表达升高，不足以增加VEGF-A mRNA表达或毛细血管密度，该研究中的受试者并非运动员，而是在海拔处维持日常活动水平。4100米海拔的氧分压从海平面约21 kPa降至约12.8 kPa，降幅达