《Dermatology and Therapy》：Efficacy and Safety of Variable-Dose Versus Continuous-Dose Abrocitinib Treatment in Patients with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: A Pooled Analysis
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特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）的体征和症状可随时间波动，因此长期管理需要灵活的给药方案。本研究评估了与持续阿布昔替尼200 mg给药相比，变剂量阿布昔替尼治疗在中重度AD患者中的长期疗效和安全性。研究人员将JADE临床项目中的III期
特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）的体征和症状可随时间波动，因此长期管理需要灵活的给药方案。本研究评估了与持续阿布昔替尼200 mg给药相比，变剂量阿布昔替尼治疗在中重度AD患者中的长期疗效和安全性。研究人员将JADE临床项目中的III期试验患者分为持续阿布昔替尼200 mg剂量队列或在试验不同阶段接受阿布昔替尼100 mg和200 mg的变剂量队列。结果显示，在阿布昔替尼治疗第48周时，持续阿布昔替尼200 mg队列（n=941）和变剂量队列（n=90）中分别达到Eczema Area and Severity Index（Eczema Area and Severity Index, EASI）75%改善的患者比例分别为82%和69%，而达到Peak Pruritus Numerical Rating Scale（Peak Pruritus Numerical Rating Scale, PP-NRS）≥4分改善（PP-NRS4）的患者比例分别为67%和44%。在持续阿布昔替尼200 mg和变剂量队列中，分别有23%和13%的患者达到Investigator's Global Assessment（Investigator's Global Assessment, IGA）评分为0的完全皮肤清除，44%和21%的患者达到PP-NRS为0/1（深度瘙痒控制）。患者报告结局呈现相似趋势。严重不良事件、导致停药的事件、死亡和严重感染的发生率在变剂量队列中数值上更高，但恶性肿瘤（除外非黑色素瘤皮肤癌）、主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）、静脉血栓栓塞（Venous Thromboembolism, VTE）、血小板减少症、淋巴细胞减少症和视网膜脱离的发生率数值上低于持续阿布昔替尼200 mg队列。总之，持续阿布昔替尼200 mg和变剂量阿布昔替尼均表现出持续的长期疗效，未发现新的安全性信号。持续阿布昔替尼200 mg是更有效的治疗方案，但根据个体患者特征和需求，阿布昔替尼灵活给药可能是一种可行的治疗方法。
## 研究背景与意义
特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其临床表型具有高度异质性，瘙痒（itch）、皮肤损害（skin lesions）和疼痛等体征和症状可随病程动态变化，且各临床表现可能独立发生、相互无必然关联。在临床实践中，多数中重度AD患者接受标准治疗后难以维持持续的皮损清除；瘙痒和搔抓严重程度常随时间波动，呈现纵向的异质性特征，这要求临床采取个体化、灵活的疾病管理策略。
AD治疗的核心目标在于减轻瘙痒、皮损、睡眠障碍等症状体征，并实现长期疾病控制以改善患者生活质量（Quality of Life, QoL）。AD发作（flares，定义为疾病急性加重的时期）十分常见，虽有时可预测（如季节变化或皮肤护理疏忽），但多数情况下难以预测或归因于特定暴露。因此，AD管理计划应以患者为中心，采用最低有效剂量实现疾病控制的个体化治疗方案，在风险与获益间取得平衡。
阿布昔替尼（abrocitinib）是一种口服、每日一次的Janus激酶1（Janus Kinase 1, JAK
1）选择性抑制剂，已获批用于中重度AD的治疗，剂量为200 mg和100 mg。在实际临床应用中，加拿大、美国、英国和欧洲的产品信息均指出，阿布昔替尼剂量可根据疗效和耐受性以及个体患者特征进行上调或下调。由于阿布昔替尼200 mg治疗与100 mg相比，与更高比例的不良事件（Adverse Events, AEs）以及血小板减少症、淋巴细胞减少症和高脂血症风险增加相关，各国产品标签建议在症状控制后将剂量减至100 mg。JADE REGIMEN试验已评估了变剂量阿布昔替尼长达1年的疗效，结果显示100 mg可有效维持对200 mg诱导治疗有应答者的临床反应，而200 mg可有效重新捕获100 mg减量后发作患者的反应。然而，关于多次剂量调整方案的长期疗效和安全性数据仍较为缺乏。
基于上述背景，研究人员开展了这项事后汇总分析，旨在利用JADE REGIMEN和JADE EXTEND（数据截止至2021年9月25日）的数据，评估变剂量阿布昔替尼（100 mg或200 mg）与持续阿布昔替尼200 mg相比，在中重度AD患者中的长期疗效和安全性。该论文发表于《Dermatology and Therapy》。
## 主要技术方法
本研究为事后汇总分析，样本来源于JADE临床项目中的多项III期试验。研究采用两项患者队列：**变剂量队列**（n=90）来源于JADE REGIMEN试验中，先经200 mg开放标签诱导12周达到应答标准，随机分配至100 mg维持治疗最长40周，期间出现发作而接受200 mg联合外用糖皮质激素（Topical Corticosteroids, TCS）救援治疗12周，随后进入JADE EXTEND继续接受100 mg±TCS治疗的患者；**持续阿布昔替尼200 mg队列**（n=941）来源于JADE MONO-1、JADE MONO-2、JADE COMPARE、JADE TEEN、JADE DARE等合格试验中随机分配至阿布昔替尼200 mg（或安慰剂后在JADE EXTEND中转用200 mg）的患者。以JADE EXTEND中阿布昔替尼100 mg或200 mg治疗的前48周作为疗效评估窗口，安全性评估则涵盖从JADE REGIMEN首次暴露至JADE EXTEND第48周的全程。
疗效评估指标包括：EASI较基线改善≥50%、≥75%、≥90%及100%（EASI-50、EASI-75、EASI-90、EASI-100）；IGA评分为0（IGA 0）；PP-NRS改善≥4分（PP-NRS4）及PP-NRS<2分（PP-NRS 0/1，深度瘙痒控制）；Dermatology Life Quality Index（DLQI）或Children's Dermatology Life Quality Index（CDLQI）评分<2分（DLQI 0/1或CDLQI 0/1）及改善≥4分；Patient-Oriented Eczema Measure（POEM）评分0-2分及改善>4分；以及DLQI/CDLQI和POEM的最小二乘均值（Least-Squares Mean, LSM）绝对值。安全性数据以发生率（Incidence Rates, IRs，每100患者年）报告严重AEs（Serious AEs, SAEs）、重度AEs、导致停药的AEs及特别关注AEs（包括严重感染、恶性肿瘤、心血管事件、死亡及实验室指标变化），采用Cochran-Mantel-Haenszel法计算加权平均差异，混合模型重复测量法分析LSM，精确法计算95%置信区间（Confidence Intervals, CIs）。
## 研究结果
**基线疾病特征**：共纳入1031例患者，变剂量队列90例，持续阿布昔替尼200 mg队列941例。两组基线疾病特征总体可比，变剂量队列的中位EASI值和体表面积受累百分比略高。
**疗效反应—EASI与瘙痒控制**：在持续阿布昔替尼200 mg和变剂量队列中，大多数患者在治疗各时间点均达到EASI-50或EASI-75。第48周时，EASI-50应答率分别为94%（95% CI: 92-96%）和87%（79-95%），EASI-75为82%（79-86%）和69%（58-79%），两队列95% CIs重叠。PP-NRS4应答率在第48周分别为67%（63-71%）和44%（32-55%）。高阈值疗效方面，EASI-90（57% [53-61%] vs 39% [27-50%]）和PP-NRS 0/1即深度瘙痒控制（44% [40-48%] vs 21% [12-31%]）在持续200 mg队列中更高，且95% CIs不重叠；EASI-100（21% [18-25%] vs 11% [4-19%]）和IGA 0（23% [19-26%] vs 13% [5-21%]）亦呈数值更高趋势，但95% CIs重叠。
**患者报告结局—POEM评分**：持续阿布昔替尼200 mg队列在各评估时间点的POEM改善≥4分比例均高于变剂量队列，第48周分别为89%（86-92%）和49%（38-61%）。L
SM绝对POEM评分在持续200 mg队列于第12周即显著更低（更优），并维持至第48周。
**生活质量改善**：两组均有相当比例的成人和青少年患者在第48周内获得DLQI/CDLQI改善≥4分。第48周时，DLQI改善≥4分的应答率在持续200 mg队列为90%（87-93%），变剂量队列为73%（62-84%），95% CIs不重叠；CDLQI改善≥4分分别为83%（76-89%）和67%（29-100%）。DLQI 0/1和CDLQI 0/1应答趋势相似。L
SM绝对CDLQI和DLQI评分在持续200 mg队列第12周即数值更低，并持续至第48周。
**安全性**：持续阿布昔替尼200 mg队列的中位暴露时间为561.0天，变剂量队列为1161.5天。SAEs的IRs在持续200 mg队列为6.57（5.30-8.05），变剂量队列为3.81（1.53-7.85）；导致停药的AEs分别为6.96（5.67-8.46）和4.77（2.18-9.06）；重度AEs则分别为5.69（4.51-7.08）和9.92（5.78-15.89）。持续200 mg队列有3例死亡（2例与研究药物无关，1例为药物相关脓毒性休克），变剂量队列无死亡。特别关注AEs中，严重感染、带状疱疹感染及机会性带状疱疹感染的IRs在变剂量队列数值更高；而恶性肿瘤（除外非黑色素瘤皮肤癌）、非黑色素瘤皮肤癌、主要不良心血管事件、静脉血栓栓塞、血小板减少症、淋巴细胞减少症及视网膜脱离的IRs在持续200 mg队列数值更高，但所有CIs均广泛重叠。
## 讨论与结论
本汇总分析表明，无论是变剂量还是持续阿布昔替尼200 mg治疗，均有相当比例的中重度AD患者实现了长期的临床意义乃至高阈值的疗效和生活质量结局，且未观察到新的或非预期的安全性信号。持续阿布昔替尼200 mg在各项疗效和QoL指标上均优于变剂量方案，这与既往JADE试验中200 mg优于100 mg的结论一致。然而，变剂量队列的疗效优于既往JADE试验中持续100 mg的数据，推测与发作期更高剂量控制及研究期间更大的累积暴露量有关。值得注意的是，变剂量队列代表了一个经选择的亚组（在JADE REGIMEN初始减量时发作的患者，提示可能具有更激进的疾病表型），但在救援治疗后以100 mg维持，仍有相当比例患者维持长期应答，且总体AE率数值更低。
研究人员指出，在临床实践中，灵活的阿布昔替尼给药策略可使临床医生根据患者的治疗反应和个体风险特征调整治疗强度和暴露量，以优化获益-风险比。对于症状负担高的患者，可考虑以200 mg起始实现快速应答；而对于具有高合并症风险的患者，长期以100 mg维持可能在控制疾病的同时最小化AE风险。本分析为首次探索JAK抑制剂多次升降剂量治疗的研究，与baricitinib和upadacitinib既往研究结论一致。
**研究结论**：持续阿布昔替尼200 mg和变剂量阿布昔替尼均与中重度AD患者的长期疗效相关。持续阿布昔替尼200 mg是更有效的给药策略，而变剂量策略比持续100 mg更有效且安全性事件发生率数值更低。selected patients may be able to achieve long-term clinically meaningful, and even high-threshold, responses, while minimizing AE risks with a variable-dose regimen adapting the dose to disease dynamics.
