《Future Journal of Pharmaceutical Sciences》：Safety profile of aromatase inhibitors combined with CDK4/6 inhibitors: a real-world analysis based on FAERS
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背景：芳香化酶抑制剂（AI）联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂是目前晚期乳腺癌的一线标准治疗方案，但该联合疗法的全面安全性特征尚未完全明确。本研究旨在基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据，评估AI联合CDK4/6抑制
背景：芳香化酶抑制剂（AI）联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂是目前晚期乳腺癌的一线标准治疗方案，但该联合疗法的全面安全性特征尚未完全明确。本研究旨在基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据，评估AI联合CDK4/6抑制剂治疗晚期乳腺癌的真实世界安全性特征。方法：研究人员开展了一项回顾性药物警戒研究，纳入2015年至2024年的FAERS数据，采用报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）及多项目伽马泊松收缩器（MGPS）四种不成比例分析法，在系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）层面检测不良事件（AE）的安全性信号；采用Kruskal?Wallis检验分析AE的发生时间（TTO），并通过logistic回归识别重要医学事件（IME）的危险因素。结果：在19746例接受AI治疗的患者中，3739例（18.9%）接受了联合治疗。分析显示联合治疗的AE谱具有独特性，血液学毒性最为突出，中性粒细胞减少症（ROR=143.57）、贫血和血小板减少症均检测到强一致性信号。与AI单药治疗（中位TTO 60–90天）相比，联合治疗的中位AE发生时间显著延迟（>180天，P<0.001），且不同药物组合的TTO存在显著差异。Logistic回归显示，年龄每增加1岁（OR=1.022，P=0.0003）、使用阿那曲唑（相较于来曲唑，OR=1.876，P=0.004）是IME的独立危险因素；与阿贝西利相比，瑞波西利（OR=0.299，P<0.001）和哌柏西利（OR=0.595，P=0.012）的IME风险显著降低。讨论：这项大规模真实世界分析证实了AI联合CDK4/6抑制剂存在显著的血液学毒性，并揭示了此前未被充分重视的AE发生延迟现象。结论：本研究表明严重结局的风险并非均匀一致，而是受患者年龄及AI与CDK4/6抑制剂具体选择的显著影响，强调了采用个体化、风险适配的治疗选择与监测策略的必要性。
该研究发表于《Future Journal of Pharmaceutical Sciences》，针对激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的一线标准方案——芳香化酶抑制剂（AI）联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的临床安全性认知缺口展开。尽管Ⅲ期临床试验已证实该联合方案可显著改善患者无进展生存期和总生存期，并被国际指南推荐用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌，但现有证据多来自同质性较高的试验人群，严格入排标准排除了合并多种基础疾病的老年患者，且对不同AI与CDK4/6抑制剂组合的差异性安全性、不同年龄亚组的不良事件风险分层及发生时序特征的研究仍不充分。真实世界人群的年龄跨度更大、合并症更复杂，其安全性特征可能与临床试验存在差异，因此亟需基于大样本自发报告数据的系统性药物警戒分析，为临床个体化用药提供证据支持。
研究人员采用回顾性药物警戒设计，纳入2015—2024年美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）中仅女性患者的报告，排除重复记录及缺失年龄、用药信息等关键字段的报告，最终纳入19746例AI暴露患者，其中3739例（18.9%）为AI联合CDK4/6抑制剂治疗。研究采用国际医学用语词典（MedDRA）标准化编码不良事件，以所有FAERS报告为参照，通过四种不成比例分析法（ROR、PRR、BCPNN、MGPS）检测SOC和PT层面的安全性信号；采用Kruskal?Wallis检验比较组间AE发生时间（TTO）差异，事后两两比较采用Bonferroni校正的Dunn检验；通过logistic回归分析重要医学事件（IME，含先天性异常、死亡、残疾、住院、危及生命事件及预防永久性损伤干预）的危险因素，模型拟合优度采用Hosmer–Lemeshow检验，区分度采用受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估，所有统计分析使用R 4.5.2完成，显著性定义为P<0.05。
研究结果如下：
基线特征：联合治疗组住院率（25.8% vs 19.2%）和危及生命事件发生率（4.0% vs 3.5%）高于AI单药组，两组死亡率相近（6.0% vs 6.8%）。
不良事件信号检测：联合治疗的血液及淋巴系统疾病信号最强（ROR=2.51，95%CI 2.37–2.66；PRR=2.33，χ2=1083.06；EBGM=1.86，95%CI 1.77–1.95），其次为肿瘤类事件（ROR=1.64，95%CI 1.56–1.72），肝胆疾病和感染亦呈正信号；肌肉骨骼疾病、神经系统疾病和精神疾病呈显著负信号。PT层面，中性粒细胞减少症信号最强（ROR=143.57，PRR=84.4，EBGM=48.2，IC=5.59），贫血（ROR=78.91）、白细胞减少症（ROR=52.88）、血小板减少症（ROR=67.85）等血液学毒性均呈强信号，肿瘤进展（ROR=182.56）、骨转移（ROR=94.26）及腹泻（ROR=64.09）、恶心（ROR=45.85）、疲劳（ROR=57.89）等常见不良反应亦显著，肝肾功能异常相关事件信号同样突出。
时间至发生分析：联合治疗组中位TTO>180天，显著晚于AI单药组的60–90天（P<0.001），绝经前（P<0.001）和绝经后（P=0.017）亚组均呈现相同趋势；不同药物组合TTO存在差异，瑞波西利为基础的联合方案倾向于更早发生AE，哌柏西利或阿贝西利为基础的组合则发生较晚，其中阿那曲唑+瑞波西利TTO最短，阿那曲唑+哌柏西利和来曲唑+阿贝西利TTO最长。
重要医学事件危险因素：年龄每增加1岁，IME风险升高2.2%（OR=1.022，P=0.0003）；与来曲唑相比，阿那曲唑的IME风险升高87.6%（OR=1.876，P=0.004），依西美坦风险无显著差异；与阿贝西利相比，瑞波西利IME风险降低70.1%（OR=0.299，P<0.001），哌柏西利降低40.5%（OR=0.595，P=0.012）。模型拟合良好（Hosmer–Lemeshow检验P=0.47），区分度为中等（AUC=0.72）。
讨论部分指出，该研究首次在真实世界人群中验证了AI联合CDK4/6抑制剂的血液学毒性优势信号，与药物诱导造血干细跑周期阻滞的机制一致，但需注意FAERS的自发报告偏倚可能导致中性粒细胞减少症等已知毒性信号的幅度被高估。研究新发现的TTO延迟现象可能与治疗的累积毒性或临床用药时序相关，而不同药物组合TTO的差异反映了非类别效应，与个体药物的药代动力学特征有关。年龄、AI种类及CDK4/6抑制剂种类作为IME独立危险因素的发现，支持临床需结合患者年龄、基础健康状况选择具体药物组合，例如老年患者可优先考虑瑞波西利或哌柏西利以降低IME风险。研究同时承认FAERS数据库的局限性，包括缺乏分母数据无法计算真实发生率、缺失剂量及合并症等信息可能引入混杂偏倚，且自发报告的性质仅能提示统计关联而非因果关系。
结论部分表明，AI联合CDK4/6抑制剂治疗晚期乳腺癌的真实世界安全性特征以血液学毒性为核心，中性粒细胞减少症为最常见事件；安全性存在药物特异性，阿贝西利较瑞波西利和哌柏西利感染及代谢事件风险更高，阿那曲唑较来曲唑更易引发肌肉骨骼事件；严重不良事件风险受年龄及具体药物选择的显著影响，需推行个体化、风险适配的治疗决策与监测策略，以优化患者获益风险比。
