《European Radiology Experimental》：Predicting resistance to neoadjuvant chemotherapy in osteosarcoma using machine learning with clinical data and T2-weighted MRI radiomics
编辑推荐：
摘要目的
识别存在化疗耐药风险的骨肉瘤患者，有助于实施风险适配型管理。本研究旨在利用基线临床特征与磁共振成像（MRI）来源的影像组学特征预测骨肉瘤化疗耐药性，并以组织学反应作为参考标准，同时纳入外部验证。
材料与方法
本研究为单中心回顾性研究。内部队列纳
摘要目的
识别存在化疗耐药风险的骨肉瘤患者，有助于实施风险适配型管理。本研究旨在利用基线临床特征与磁共振成像（MRI）来源的影像组学特征预测骨肉瘤化疗耐药性，并以组织学反应作为参考标准，同时纳入外部验证。
材料与方法
本研究为单中心回顾性研究。内部队列纳入来自机构登记库的115例骨肉瘤患者，并划分为训练集和测试集；外部验证队列纳入来自另一家机构的49例患者。研究人员在基线脂肪抑制T2加权MRI上对肿瘤区及瘤周区进行人工分割。随后采用PyRadiomics提取影像组学特征，并通过两种特征选择方法筛选潜在预测因子。研究人员使用不同特征组合训练了6种机器学习模型，以在内部训练集中对组织学化疗耐药进行分类。模型性能在内部测试集中进行评估，并对最佳模型实施外部验证。
结果
结合8个肿瘤影像组学特征和4项临床-影像参数的支持向量机（SVM）模型表现最佳，这4项参数包括：增强MRI上肿瘤坏死>50%的存在、年龄、体质指数（BMI）以及初诊时是否存在转移。在内部测试集中，该模型的敏感度为83.3%，特异度为72.7%，受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为0.84，阳性似然比为3.06。外部验证结果显示，其敏感度为88.5%，特异度为47.8%，AUROC为0.77。
结论
在诊断时结合肿瘤影像组学与临床参数的模型，在预测骨肉瘤化疗耐药性方面显示出较强性能，且结果经外部验证证实。该方法有望支持高级别骨肉瘤的个体化治疗策略。
相关性声明
经验证的模型可支持骨肉瘤的早期、个体化管理。
要点
基线T2加权MRI影像组学与临床数据可用于预测骨肉瘤化疗耐药性。
肿瘤影像组学结合临床特征可获得较强的预测准确性。
支持向量机（SVM）模型在内部测试中的AUROC达到0.84，在外部验证中的AUROC达到0.77。
经验证的模型可支持骨肉瘤的早期、个体化管理。
本文发表于《European Radiology Experimental》，聚焦于高级别骨肉瘤新辅助化疗反应的早期预测问题。骨肉瘤是最常见的原发性恶性骨肿瘤之一，尽管新辅助化疗联合手术已改善总体生存，但仍有近半数患者对治疗反应不佳。当前评估化疗反应的金标准是术后病理坏死率，通常以肿瘤坏死率≥90%定义组织学反应者，而<90%则定义为组织学耐药。然而，这一标准只能在手术切除后获得，难以服务于初始分层、治疗调整与围手术期决策。常规磁共振成像（MRI）虽广泛用于分期与术前规划，但对于化疗反应的预测能力有限，既往关于基线MRI预测价值的研究数量较少，结果也不一致。与此同时，虽然扩散加权成像、动态增强成像等高级MRI技术显示出潜力，但其可及性、标准化和临床普适性仍受限制。因此，研究人员开展本研究，旨在利用临床常规可得的基线T2加权MRI影像组学（radiomics，指从医学图像中高通量提取定量特征的方法）结合临床-影像参数，建立并外部验证预测骨肉瘤化疗耐药的机器学习模型，以支持风险适配型管理和个体化治疗。
在方法学上，研究采用回顾性设计，内部队列来源于Chiang Mai University医学院肿瘤登记库，纳入115例高级别骨肉瘤患者，并按7:3随机划分为内部训练集80例和内部测试集35例；外部验证队列来源于Prince of Songkla University医学院，共49例。研究人员在基线脂肪抑制T2加权MRI或STIR序列上对肿瘤区和瘤周区进行人工分割，使用PyRadiomics提取一阶统计、形状及纹理特征，并结合LoG滤波和小波分解生成多尺度特征。随后应用L1正则化Logistic回归和向后消除法进行特征筛选，构建决策树、Logistic回归、随机森林、支持向量机（SVM）、k近邻（kNN）等模型，在统一预处理和交叉验证框架下比较性能，并以敏感度、特异度、阳性似然比和AUROC评估模型表现。
Results
Background与研究动机
研究首先指出，骨肉瘤患者中存在相当比例的新辅助化疗低反应者，而术后组织学评价的滞后性限制了其在早期治疗管理中的应用。常规MRI虽然是临床标准检查，但其肉眼判读对于化疗耐药的预测价值不足。研究人员据此提出，以常规可获取的液体敏感序列即T2加权成像为基础，结合影像组学和机器学习，有望挖掘肿瘤异质性及生物学侵袭性相关信息，从而实现术前、早期的化疗耐药识别。
Data collection and preparation
研究共纳入内部队列115例、外部验证队列49例，全部为Enneking分期IIB–III期高级别骨肉瘤，均接受新辅助化疗后手术。内部队列中79例表现为组织学化疗耐药，占68.7%；外部队列中26例表现为组织学化疗耐药，占53.1%。研究对MRI检查来源、场强、序列类型及层厚分辨率进行了详细说明，体现了数据具有真实世界异质性。肿瘤坏死程度、转移情况、BMI、年龄、病理亚型、肿瘤体积及瘤周体积等临床-影像变量均被系统收集。
Feature extraction
研究人员分别从肿瘤区和瘤周区提取影像组学特征。每个区域提取1,037个特征，包括36个一阶统计特征、28个形状特征以及973个纹理特征；纹理特征主要基于灰度共生矩阵（GLCM，反映灰度联合分布）、灰度依赖矩阵（GLDM，反映体素依赖关系）、灰度游程长度矩阵（GLRLM，反映连续相同灰度运行长度）、灰度大小区域矩阵（GLSZM）和邻域灰度差矩阵（NGTDM）等方法生成。研究还对原始图像施加LoG滤波与小波变换，以增强边缘、结构和多尺度纹理信息，最终每位患者共形成2,085个候选特征。
Feature selection
通过L1正则化Logistic回归初筛后，研究保留49个特征；进一步经随机森林框架下的向后消除法，最终确定10个关键影像组学特征，其中8个来自肿瘤区、2个来自瘤周区。肿瘤区特征由2个形状特征、3个GLRLM特征、2个GLCM特征和1个GLDM特征构成；瘤周区则保留了最大径和1个GLDM特征。与此同时，临床-影像变量中根据统计学显著性及既往文献，最终选定4项用于建模：年龄、BMI、初诊转移情况以及增强MRI上肿瘤坏死>50%。
Building machine learning models
研究构建并比较了多种特征组合与多种分类器。具体包括单独使用肿瘤影像组学、单独使用瘤周影像组学、联合肿瘤与瘤周影像组学，以及分别将临床-影像参数并入上述特征集。模型涵盖决策树、Logistic回归、随机森林、SVM和kNN，并通过网格搜索交叉验证优化超参数，同时通过类别权重处理应答者与耐药者之间的类别不平衡问题。
Performance evaluation and statistical analysis
研究采用双侧显著性水平0.05进行统计推断，并通过DeLong检验比较不同模型AUROC差异。结果显示，单独使用肿瘤或瘤周影像组学时，模型鉴别能力有限，AUROC为0.50–0.70。将临床-影像参数与影像组学结合后，预测性能明显提升。肿瘤影像组学单独建模时，最佳AUROC为0.64；与临床-影像因素结合后，SVM模型AUROC升至0.84，差异具有统计学意义。肿瘤+瘤周+临床-影像参数的kNN模型AUROC为0.85；瘤周+临床-影像参数的Logistic回归模型AUROC最高，为0.86。尽管如此，研究人员最终选择肿瘤影像组学+临床-影像参数的SVM模型作为最佳候选，因为该模型输入特征更少，却实现了与其他联合模型相近的准确性，并在敏感度与特异度之间取得较为平衡的权衡，其阳性似然比最高，达到3.06。
Clinical and imaging findings
在内部数据中，化疗耐药患者更常伴有转移，BMI更低，且更常见软骨母细胞型或毛细血管扩张型亚型。研究还发现，内部测试集中化疗耐药患者更可能年龄较大、为女性并具有轴向骨病灶。增强MRI上肿瘤坏死>50%在耐药患者中更常见，因此被纳入最终模型。外部验证集中，耐药患者BMI高于应答者，但其他临床-影像参数差异不显著。这些结果提示，不同队列之间存在一定临床异质性，而模型仍保持稳定性能，说明其具有一定泛化能力。
Radiomics signature interpretation
研究进一步对最佳SVM模型进行解释。按置换特征重要性排序，模型主要依赖肿瘤形状特征，其次是肿瘤和瘤周区的灰度依赖特征以及肿瘤灰度游程长度特征。研究指出，8个肿瘤特征中有2个与肿瘤大小相关，其他6个多为纹理描述符，且多数来源于小波变换图像。这说明模型捕捉到的不仅是肿瘤尺度，还包括灰度非均质性、空间组织复杂度和多频率纹理模式。研究人员据此认为，肿瘤大小及内部异质性与转移潜能、灌注受限、坏死形成和耐药克隆富集等生物学现象相关，从而具有预测化疗耐药的合理性。
Peritumoral radiomics
该研究也是文中明确指出的首个评估骨肉瘤瘤周影像组学价值的工作。结果显示，瘤周影像组学单独建模时的AUROC为0.70，略高于肿瘤影像组学单独建模的0.64，但差异无统计学意义。虽然瘤周水肿和高信号区可能反映肿瘤相关反应、坏死、出血、纤维化甚至存活肿瘤细胞等复杂病理成分，但将瘤周特征并入肿瘤影像组学后并未显著提高预测效能，反而增加了分割和分析复杂度。因此，从实用性角度看，肿瘤影像组学可能更适合临床应用。
Discussion
讨论部分强调，本研究的核心贡献在于建立了一个基于基线、常规、非侵入性T2加权MRI和常规临床资料的外部验证模型，可在治疗早期识别可能发生化疗耐药的高级别骨肉瘤患者。与既往研究相比，本研究不仅取得了内部AUROC 0.84–0.86、外部AUROC 0.77的较好表现，而且是少数纳入外部验证的T2加权MRI影像组学研究之一。研究还指出，与需要增强扫描、PET/CT或高级MRI序列的方法相比，基于液体敏感序列的策略具备更好的可及性、标准化潜力和临床推广前景。研究同时承认其局限性，包括回顾性设计、较长纳入时段导致的扫描协议异质性、未纳入更多实验室或多时相影像指标、缺乏正式观察者间一致性分析以及样本量仍相对有限。但亚组分析与外部验证支持了结果的稳健性。
结论
本研究构建并外部验证了一种面向临床应用的影像组学模型，该模型整合基线T2加权MRI特征与常规可得的临床-影像参数，用于预测高级别骨肉瘤的化疗耐药性。该模型在内部和外部队列中均表现出一致性能，支持其稳健性及潜在泛化能力。由于仅依赖标准诊疗流程中的常规数据，该方法具有较强的日常实践可实施性。对新辅助化疗反应不佳高风险患者的早期识别，可能有助于实施风险适配型管理，包括更密切的监测、调整化疗方案或更早实施手术干预。未来仍需前瞻性多中心验证以进一步确认其临床效用并推动实际应用。
