综述：米瑞珠单抗作为诱导及维持治疗用于成人炎症性肠病的安全性与有效性：一项系统评价与荟萃分析

《The Egyptian Journal of Internal Medicine》：Safety and efficacy of mirikizumab as induction and maintenance for inflammatory bowel disease in adult patients: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：米瑞珠单抗是一种靶向白细胞介素?23（IL?23）的单克隆抗体，用于研究中度至重度炎症性肠病（IBD）成人患者。然而，关于其安全性、有效性及最佳给药策略的证据存在矛盾。 目的：基于临床、内镜及组织学结局，评估米瑞珠单抗治疗IBD的安全性、有效性，并探讨剂量?效应关系。 方法：对6个电子数据库（PubMed、ClinicalTrials.gov、Cochrane CENTRAL、ScienceDirect、ProQuest、EBSCO）进行系统检索（PROSPERO注册号：CRD42024570804）。从纳入研究中提取相关数据。主要终点包括安全性、有效性、不良事件（AEs）、严重不良事件（SAEs）及死亡率；剂量?效应关系作为次要终点进行评估。 结果：从415条初筛记录中最终纳入6项试验，共汇总3990名参与者（其中3073人接受米瑞珠单抗治疗）。米瑞珠单抗显著提高临床缓解率（相对风险[RR][95% CI]＝1.87[1.57–2.22]）和组织学结局（RR[95% CI]＝1.63[1.35–1.97]），且在静脉（IV）和皮下（SC）给药亚组间异质性极低。该药亦显著改善内镜缓解率（RR[95% CI]＝1.66[1.28–2.16]），尤其在IV给药中更为明显（RR＝2.09）。AEs发生风险在各组间相似，且异质性低（I2＝2.0%）。 结论：米瑞珠单抗可改善IBD患者的临床、组织学和内镜结局，且安全性良好。不同注射途径及超过200 mg的剂量递增未带来显著差异。

引言

炎症性肠病（IBD）是一组主要累及胃肠道的慢性复发性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），其特征为免疫失调导致慢性肠道炎症及肠外表现。预计到2030年全球IBD患病人数将超过700万。长期病程导致显著的发病率，并对患者生活质量产生负面影响，因其病程常呈不可预测的复发与缓解交替，伴随并发症、住院、手术及高昂的药物费用。IBD的治疗包括诱导与维持治疗，涉及多种药物，如传统抗炎药（如氨基水杨酸类、糖皮质激素）、免疫抑制剂及生物制剂。米瑞珠单抗是一种靶向IL?23 p19亚基的人源化IgG4单克隆抗体，通过抑制下游IL?17的产生发挥抗炎作用。尽管多项临床试验已证实其疗效，但多数研究未系统评估剂量依赖性效应，最佳治疗剂量范围尚不明确。米瑞珠单抗已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于中重度UC的生物制剂初治或既往免疫抑制治疗失败的患者，并可联合免疫调节剂使用。多项随机对照试验（RCT）显示，在中重度、对传统或生物制剂治疗无效的患者中，米瑞珠单抗在诱导和维持临床缓解方面优于安慰剂。部分试验中，患者在治疗第12周未达到主要终点，但超过半数在治疗期间出现临床应答；另有研究显示症状在治疗开始后两周内即有改善，并在40周的维持期持续获益。近年的网络荟萃分析（NMA）比较了米瑞珠单抗与其他生物制剂的疗效，结果显示其在诱导和维持阶段的临床应答及缓解率与其他生物制剂无显著差异，且安全性良好。另有研究指出，米瑞珠单抗200 mg每月剂量在组织学改善方面排名第二，但在改善健康相关生活质量（HRQoL）及患者报告结局（PRO?2）方面可能逊于托法替布及古塞奇尤单抗。还有证据表明，在诱导临床缓解方面，米瑞珠单抗可能不如利桑奇珠单抗和奥扎莫德。上述疗效差异凸显了对现有临床试验数据进行更全面荟萃分析的必要性。本研究旨在评估米瑞珠单抗相较于安慰剂或其他治疗在中重度IBD成人患者中的疗效与安全性，并通过剂量?效应分析确定最佳剂量及其对疗效的影响。

方法学

本荟萃分析遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南，并在PROSPERO平台前瞻性注册（CRD42024570804）。研究人员检索了PubMed、ClinicalTrials.gov、Cochrane CENTRAL、ScienceDirect、ProQuest和EBSCO六个数据库，检索词涵盖“炎症性肠病”“克罗恩病”“溃疡性结肠炎”及干预措施“米瑞珠单抗”。检索由三名研究者独立完成，时间为建库至2024年9月30日，经过去重、题目摘要筛选及全文筛选三个阶段确定最终纳入文献。纳入标准为：临床研究；研究对象为年龄≥18岁的中重度CD或UC患者；干预组接受米瑞珠单抗治疗；对照组未接受米瑞珠单抗，可接受标准治疗（如氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂及其他生物制剂）。排除观察性研究、评论、病例报告、综述、轻症IBD及非IL?23单克隆抗体的生物制剂试验。数据由两名研究者独立提取，包括米瑞珠单抗剂量及相关结局指标（如不良事件、内镜缓解、临床缓解及实验室生物标志物）。偏倚风险评估采用Cochrane随机对照试验偏倚风险工具（涵盖随机化过程、偏离既定干预、缺失结局数据、结局测量及选择性报告结果五个领域）和非随机研究的ROBINS?I工具（涵盖混杂偏倚、受试者选择偏倚、干预分类偏倚、偏离既定干预偏倚、缺失数据偏倚、结局测量偏倚及选择性报告结果七个领域）。结局指标分为安全性（AEs及SAEs发生率）和疗效（临床缓解与应答、内镜缓解与应答、组织学应答）。所有结局均为二分类变量，以相对风险（RR）表示。根据给药途径（IV与SC）进行亚组分析，并采用Meta回归评估剂量?效应关系。异质性以I²指数衡量，I²＜25%为低异质性，25%–75%为中度，＞75%为高异质性。统计分析使用STATA 17软件完成，并通过漏斗图和Egger回归检验发表偏倚。

结果

文献检索共获得415篇文献，经去重、题目摘要及全文筛选后纳入6项研究，其中5项进入荟萃分析，1项为单臂研究。纳入试验包括2项II期及4项III期研究，共3990名中重度IBD成人患者，其中约79%（3073人）接受了米瑞珠单抗治疗。患者年龄范围为36.0–45.9岁，性别分布在不同研究中有所差异。给药方式包括IV和SC，剂量方案多样，涵盖50 mg、200 mg、300 mg、600 mg、900 mg及1000 mg等不同水平，维持期多为200 mg每4周。偏倚风险评估显示所有RCT均为低偏倚风险，而非随机试验存在较高偏倚风险。安全性分析显示，米瑞珠单抗总体AEs风险与安慰剂无显著差异（RR＝0.97[0.87–1.07]），IV组RR＝1.00（I²＝12.7%），SC组RR＝0.89（I²＝0.0%）。Meta回归分析表明，剂量超过200 mg并未显著增加AEs风险。SAEs方面，米瑞珠单抗组风险低于安慰剂（RR＝0.56[0.43–0.74]），且IV与SC亚组均显著降低SAEs风险，剂量?效应分析未见显著关联。疗效分析显示，米瑞珠单抗显著提高临床缓解率（RR＝1.87[1.57–2.22]，I²＝0%），IV组RR＝1.94，SC组RR＝1.72；临床应答率亦显著提升（RR＝1.44[1.29–1.60]），IV与SC亚组均有统计学意义。内镜缓解率总体RR＝1.92[1.61–2.28]，IV组RR＝2.09，SC组RR＝1.66，但总体异质性较高（I²＝69.5%），主要来源于IV亚组（I²＝81.6%）。内镜应答趋势与内镜缓解一致，IV组异质性高。组织学结局方面，米瑞珠单抗显著提高组织学缓解率（RR＝1.63[1.35–1.97]），IV与SC亚组均显著且无异质性。剂量?效应分析显示，超过200 mg的剂量在所有疗效指标中仅有轻微且不显著的上升趋势。发表偏倚评估未发现显著风险。

讨论

本研究提供了高质量证据，支持米瑞珠单抗在中重度IBD短期治疗中改善临床、内镜及组织学结局。疗效在IV与SC两种给药途径中一致，且剂量超过200 mg未显著提升疗效，提示200 mg可作为标准有效剂量。安全性方面，米瑞珠单抗总体AEs风险与安慰剂相当，且SAEs风险更低，常见AEs为轻度上呼吸道感染、鼻咽炎、注射部位反应及头痛，严重感染、恶性肿瘤及心血管事件发生率均较低。机制上，米瑞珠单抗通过靶向IL?23 p19亚基阻断IL?23依赖的炎症通路，减少IL?17、IL?22及粒细胞?巨噬细胞集落刺激因子（GM?CSF）等促炎介质，从而减轻黏膜屏障破坏及慢性炎症。与既往网络荟萃分析相比，本研究在更大样本量下证实了米瑞珠单抗的显著疗效，尽管某些比较研究显示其在诱导缓解方面可能不及部分新型生物制剂，但仍具有明确的临床与内镜获益。本研究优势在于纳入研究质量高、样本量大、结局指标全面，并进行给药途径与剂量?效应的深入分析。局限性包括纳入研究数量有限可能影响部分统计效能，UC与CD因数据不足未能单独分析，对照组存在差异，缺乏个体患者数据以评估联合治疗影响，仅纳入英文文献，长期随访数据不足，且未涉及儿童人群。未来需要更多大规模RCT进一步验证米瑞珠单抗在不同IBD人群中的长期疗效与安全性。

结论

本荟萃分析支持米瑞珠单抗用于治疗中重度IBD，可显著改善临床缓解、内镜愈合及组织学应答，且安全性良好。200 mg剂量足以达到理想缓解效果。未来研究应关注米瑞珠单抗的长期疗效及在儿童IBD中的应用。