综述：玻璃体腔注药治疗的药理学原理及其对临床实践的启示：眼科医师入门指南

《Eye》：Pharmacological principles of intravitreal drug therapy and their implications for clinical practice: a primer for the ophthalmologist

　　

玻璃体腔（intravitreal, IVT）抗血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF）治疗是新发血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）和糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular oedema, DMO）等视网膜疾病的标准治疗方案。尽管这些治疗具有良好的疗效和安全性特征，降低治疗负担仍是未满足的医疗需求，因为在多年治疗过程中可能需要进行频繁注射。IVT治疗的药代动力学（pharmacokinetics, PK）和药效动力学（pharmacodynamics, PD）特性，如眼部半衰期和清除率，可影响VEGF抑制的持续时间，从而影响临床结局。虽然某些特性是药物分子固有的（如分子量、结合亲和力和效价），在不改变分子结构的情况下无法更改，但其他因素（如药物剂量）可以增加，这可能延长眼内VEGF抑制时间，进而可能导致药物作用更为持久。除药代动力学和药效动力学特性外，患者个体因素如年龄、手术史和疾病状态也可影响药物的药代动力学、药效动力学和观察到的有效性。本文综述了文献中经常提及的nAMD和DMO的IVT抗VEGF治疗的关键药理学特性，旨在阐明其含义及其对视网膜疾病管理的临床相关性。

引言

在过去二十年中，IVT抗VEGF治疗彻底改变了nAMD和DMO的治疗格局，包括雷珠单抗（ranibizumab）、阿柏西普（aflibercept）、布罗鲁单抗（brolucizumab）、法瑞西单抗（faricimab）和贝伐珠单抗（bevacizumab）等药物。与假注射或既往标准治疗（如DMO的激光治疗和某些nAMD亚型的光动力疗法）相比，这些药物在临床试验中显示出改善的疗效，有助于预防视力丧失，同时具有良好的耐受性和安全性特征。因此，这些药物现已成为nAMD、DMO以及其他多种影响视网膜血管化疾病的标准治疗方案。

然而，IVT抗VEGF治疗及其给药方案仍存在未满足的需求。抗VEGF治疗常需频繁给药以维持视力改善，这给患者、照护者和医疗系统带来沉重的治疗负担，包括注射相关焦虑、往返诊所的时间成本、旅行费用以及需要照护者陪同等。频繁注射的需求也给眼科诊所带来压力，在英国，眼科诊所是最繁忙的门诊专科之一，治疗需求的增加导致患者积压和治疗延迟，进而可能危及患者的安全和视力。

尽管部分患者在临床实践中可以达到超出各产品说明书所述标准间隔的延长治疗间隔，但也有患者无法在延长间隔下维持视力改善而需要更密集的治疗。这种变异性可能源于患者或疾病特征，并受所用药物药理学特性的影响。无论原因如何，改善当前IVT治疗在所有患者中的持久性特征均有必要。药物的持久性指其在患者良好耐受的情况下延缓疾病进展的能力。对于大多数治疗医师而言，这被理解为药物产生预期效果的持续时间。nAMD和DMO的病理发生虽存在差异，但两者均主要由VEGF水平升高驱动，其他分子驱动因素如血管生成素-2（angiopoietin-2）以及胎盘生长因子（placental growth factor, PlGF）、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和细胞间黏附分子1等炎症分子也被认为相关，尤其在DMO的病理发生中。新兴治疗正在探索VEGF以外的其他靶点；然而，通过增加眼内VEGF抑制时间来改善当前抗VEGF治疗的持久性特征，可减少所需注射次数并延长注射间隔。

关键药学术语

药理学是研究药物对生物系统的作用及其与这些系统相互作用的学科。广义而言，药理学可分为药代动力学和药效动力学。药代动力学指药物的吸收、分布、代谢和排泄（absorption, distribution, metabolism and excretion, ADME），即机体对药物的作用。药效动力学指药物的生物学效应及其作用机制，即药物对机体的作用。

药效效应通过药物-受体相互作用（对于IVT抗VEGF治疗则为药物-配体相互作用）及后续下游细胞信号通路的调控而介导。当药物与其相应受体或配体在结合位点结合形成药物-受体或药物-配体复合物时，它们表现为激动剂或拮抗剂。激动剂诱导与内源性配体引起的生理反应相似的反应，而拮抗剂则抑制生理反应，通常通过阻止内源性配体与结合位点相互作用。

化学性质与药理性质

摩尔（mole）是表示物质数量的计量单位，1摩尔始终含有6.02214076×10²³个基本实体（如分子）。分子量（molecular weight）是药物分子的总质量，以道尔顿（Dalton, Da）表示。小分子药物分子量通常<1 kDa，而生物制剂可达1,000 kDa。例如，布罗鲁单抗、雷珠单抗、阿柏西普和法瑞西单抗的分子量分别为26 kDa、48 kDa、115 kDa和150 kDa。分子量（或有效分子大小）与扩散呈反比关系；分子量较大的药物通常比较小的药物扩散和清除更慢。

结合亲和力（binding affinity）描述药物与其靶点之间相互作用的强度。药物结合速率称为"结合速率"（on rate, k_on），解离速率称为"解离速率"（off rate, k_off）。平衡解离常数（equilibrium dissociation constant, K_D）为k_off与k_on之比，用于表示药物的结合亲和力。K_D越低，药物与靶点的相互作用越强，结合亲和力越高。

效价（potency）描述药物浓度与其效应幅度之间的关系，不应与效能（efficacy）混淆。效能是药物产生最大反应的能力，而效价指产生特定幅度反应所需的药物浓度。对于激动剂，传统上用半数有效浓度（half maximal effective concentration, EC₅₀）衡量效价，定义为产生一半最大反应所需的药物浓度。EC₅₀越低，激动剂效价越高。对于拮抗剂，效价可用半数抑制浓度（half maximal inhibitory concentration, IC₅₀）描述，定义为抑制一半最大反应所需的药物浓度。IC₅₀越低，拮抗剂效价越高。

剂量指一次给药的药物量。摩尔剂量（molar dose）指所服用药物的摩尔数，允许对结合相同靶点的不同化合物进行更有意义的比较。

药代动力学参数

浓度（concentration）指特定体积中的活性物质含量。绝对生物利用度（absolute bioavailability）指进入体循环的药物剂量分数（通常以%表示）。表观分布容积（volume of distribution）描述药物在体内达到平衡时分布的表观容积，反映药物向体循环外组织分布的倾向。清除率（clearance）描述药物从体内消除的速率，以单位时间内的体积表示（如L/h）。对于玻璃体腔给药药物，"眼部清除"（ocular clearance）指药物从眼内清除的过程。

半衰期（half-life）通常指消除半衰期，即体内药物量（或作用部位药物量）减少一半所需的时间。对于直接作用于靶点且非共价结合的激动剂或竞争性拮抗剂，半衰期长的药物将在作用部位停留更久并持续产生生物学效应。半衰期取决于分布容积和清除率：半衰期（h）= 0.693 × 分布容积（L）/ 清除率（L/h）。对于某些IVT抗VEGF治疗（如阿柏西普），药物从玻璃体吸收进入体循环的速率远慢于从体循环消除的速率，这种现象称为"翻转药代动力学"（flip-flop kinetics）。

抗VEGF治疗的药理学特性对注射次数的影响

抗VEGF治疗作为拮抗剂，与其相应VEGF配体结合并阻止其与VEGF受体结合激活。注射后，分子量影响药物在眼内的分布和清除速度，从而影响眼部半衰期。大分子药物通过玻璃体扩散较慢，且血-房水屏障和血-视网膜屏障阻止大分子蛋白通过，而小分子可通过这些屏障主要经后部途径清除。因此，小分子的眼部清除远快于抗VEGF等大分子药物。此外，特定抗VEGF分子上 neonatal Fc受体（FcRn）部分的添加有助于延长系统半衰期，因其可防止药物溶酶体降解并参与单克隆抗体回收，研究提示其也可能参与眼部抗VEGF治疗的回收。

临床上使用的IVT抗VEGF治疗通常对VEGF-A具有强结合亲和力。临床前模型中的头对头比较显示，阿柏西普、雷珠单抗和布罗鲁单抗对VEGF-A的K_D分别为0.1719 pM、1.3 pM和21.8 pM。阿柏西普和雷珠单抗的平均VEGF抑制时间（即房水中VEGF-A浓度被抑制在治疗所需浓度以下的持续时间）分别为67-71天和34-38天。当前IVT抗VEGF治疗在低浓度下即具有强效作用；上述三种药物的IC₅₀分别为2.42 nM、10.82 nM和5.74 nM。

尽管这些特性有利，但仍需进一步降低治疗负担。通过调整现有抗VEGF治疗的药代动力学和药效动力学特性，可能改善其持久性特征。理论机制模型显示，增加摩尔剂量、提高结合亲和力或增加分子量均可理论上延长VEGF抑制持续时间。但结合亲和力和分子量是分子固有特性，无法在不改变分子本身的情况下更改；而药物剂量可在不改变分子结构的情况下调整以影响药理学特性和效应持久性。

临床试验已证实，与较低剂量相比，较高剂量的IVT抗VEGF治疗在nAMD或DMO患者中需要更少的注射次数，同时维持临床有效性。在PULSAR（nAMD）和PHOTON（DMO）研究中，阿柏西普8 mg组（两研究均经3次初始月度给药）与阿柏西普2 mg组相比，视力改善相当且非劣效，但高剂量组按方案接受的注射次数更少。在第48周时，阿柏西普8 mg每12或16周治疗组达到并维持视力改善仅需5.0-6.1次注射，而阿柏西普2 mg每8周组接受6.9-7.9次注射。虽然HARBOR研究显示雷珠单抗2 mg按需（pro re nata, PRN）治疗2年内的视力改善与0.5 mg PRN相似且剂量更少，但该研究未达主要终点，且两种PRN方案均未能满足与0.5 mg每月方案的非劣效性界值。

基于已发表模型，假设眼部清除相同，将阿柏西普剂量从2 mg增至8 mg理论上可将给药间隔从8周延长至11周。然而，包含阿柏西普8 mg关键临床试验数据的人群药代动力学模型和模拟 surprisingly 揭示，与2 mg相比，8 mg抑制VEGF的时间长约6至8.9周，这不仅由于更高的摩尔剂量，还由于更慢的眼部清除。

除VEGF外，其他分子靶点也可能相关。法瑞西单抗是结合VEGF-A和血管生成素-2的双特异性抗体，旨在增加治疗持久性。阿柏西普则靶向VEGF-A、VEGF-B和PlGF，这些均与nAMD和DMO的病理发生相关。此外，新型递药途径也在研究中，包括可持续释放系统和长效基因治疗等。

患者因素对药理学特征的影响

大多数药代动力学和药效动力学数据基于体外、体内和模型数据。然而，患者个体因素可能影响或改变药物在眼内的药理学特征，使药物典型行为偏离其药理学特征。临床前模型提示，玻璃体切除和/或晶状体摘除眼中的抗VEGF药物清除更快。玻璃体黏度随年龄增长因液化而降低，影响药物分子在玻璃体中的扩散。疾病状态下血-视网膜屏障的破坏可能增加IVT治疗从玻璃体的消除速率。此外，临床前模型显示眼内炎症的存在也可改变药物的眼内半衰期。

药代动力学和药效动力学研究的解读考量

解读药代动力学和药效动力学数据时需谨慎。不同药物的药理学特性比较应谨慎，因不同实验条件可能产生不同结果，且这些实验可能无法反映体内或临床条件。仅当实验条件完全相同时，才能进行直接比较。数学模型依赖于建立模型所用的假设和数据，比较结果时需考虑此点。此外，由于解剖变异，眼部药代动力学特征在人类与其他物种之间可能存在差异。最可靠的数据来自人体临床试验分析。

最终，药物的药理学和药代动力学特性（如结合亲和力、分子量、效价和眼部半衰期）均为其临床有效性的重要贡献因素，但不应孤立考虑任一因素，讨论IVT抗VEGF治疗的临床有效性和安全性时需考虑各种因素的复杂相互作用。

结论

除作用机制外，眼部IVT治疗的药代动力学和药效动力学特性是影响药物治疗效果的重要因素；在可能的情况下，应考虑这些特性如何影响临床结局。然而，药物的临床疗效不仅依赖其药理学特征，还取决于这些药理学特性与个体患者因素的相互作用，而这些因素可能差异很大。

最终，任何用于nAMD或DMO治疗的IVT抗VEGF治疗的目标均是在尽可能长的时间内有效、持续地抑制靶点，以提供持久的临床结局并尽量减少所需注射频率。尽管IVT抗VEGF治疗在过去二十年间彻底改变了nAMD和DMO的治疗，且近期进展使医师能够在延长治疗间隔下治疗患者，但这些药物相关的治疗负担仍是主要的未满足需求。药物的药代动力学和药效动力学特性可为开发比当前标准治疗更持久的治疗选择提供信息，以更好地满足患者需求。