胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）使用与颅内动脉瘤破裂风险降低及破裂严重程度减轻相关

《Stroke》：GLP-1 Receptor Agonist Use Is Associated With Lower Risk of Intracranial Aneurysm Rupture and Rupture Severity

　　

背景：未破裂颅内动脉瘤（UIA）影响高达5%的人群，其破裂可导致灾难性的蛛网膜下腔出血（SAH）。GLP-1RA（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，胰高血糖素样肽-1受体激动剂）具有抗炎和血管保护作用，但其对动脉瘤稳定性及SAH预后的影响尚不明确。本研究旨在评估GLP-1RA使用是否与破裂风险降低及破裂后严重程度减轻相关。

方法：研究人员利用TriNetX美国协作网络（2016—2024年）开展了一项回顾性队列研究。队列1纳入新诊断、未经治疗的UIA患者；队列2纳入发生动脉瘤破裂的患者。GLP-1RA暴露定义为UIA诊断前或诊断后3个月内（队列1）或破裂前（队列2）的使用。主要结局为队列1中的动脉瘤破裂风险。次要结局包括队列2中的临床表现严重程度、血管痉挛和死亡率。研究采用倾向评分匹配以平衡人口学特征、合并症和用药情况。

结果：经倾向评分匹配后，队列1中GLP-1RA使用者与非使用者各8088例。GLP-1RA使用与1年（0.65% vs 1.51%；P<0.001）、3年（1.18% vs 1.85%；P<0.001）和5年（1.49% vs 2.10%；P<0.001）时点的动脉瘤破裂概率显著降低相关，风险降低48%（风险比，0.52 [95% CI，0.38–0.69]）。在发生动脉瘤破裂的患者中（队列2，倾向评分匹配后N=298），破裂前GLP-1RA使用（n=149）与脑实质内出血（17.4% vs 33.6%；P<0.001）、脑室内出血（10.1% vs 23.5%；P<0.001）及有临床意义的血管痉挛（10.7% vs 24.2%；P=0.002）发生率降低相关，30天死亡率也呈数值降低（9.4% vs 14.1%；P=0.21）。

结论：对于未经治疗的UIA患者，GLP-1RA使用与动脉瘤破裂风险降低48%相关，且在发生破裂的患者中，临床和影像学严重程度更轻。这些发现提示GLP-1RA对UIA患者可能具有神经保护和血管稳定作用。

颅内动脉瘤影响高达5%的成年人群，动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）是一种与高死亡率和长期残疾相关的灾难性神经系统急症。尽管神经外科和血管内治疗技术不断进步，许多患者因选择保守治疗、动脉瘤较小或手术风险较高等原因无法接受确定性治疗。目前，通过药物管理预防非手术候选者动脉瘤破裂仍是很大程度上未被探索的领域。动脉瘤形成和破裂的病理生理学涉及慢性血管炎症、内皮功能障碍和细胞外基质降解等过程，这些过程可能通过药物干预进行调节。

GLP-1RA作为2型糖尿病管理和肥胖治疗的基石药物，已显示出超越血糖控制的心血管和脑血管益处。临床前研究表明，GLP-1RA具有抗炎特性并能减少氧化应激，近期研究还在内皮细胞上发现了GLP-1受体，提示其对血管壁完整性可能存在直接影响。此外，GLP-1RA的抗炎机制可能减轻促进动脉瘤壁退变的慢性炎症微环境。然而，GLP-1RA对颅内动脉瘤预后的潜在益处尚不明确。先前研究调查了GLP-1RA在SAH后或择期UIA治疗后的应用，但尚无已发表报告探讨GLP-1RA如何影响未经治疗UIA的结局，以及出血前GLP-1RA使用是否影响动脉瘤破裂的临床严重程度。

本研究利用TriNetX美国协作网络开展大规模回顾性队列分析，该网络为联邦健康研究网络，提供来自92家医疗机构的脱敏电子健康记录，涵盖约1.2亿患者的纵向数据。研究设计符合STROBE指南（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology，加强流行病学中观察性研究报告规范）。

研究识别了3个不同的队列。队列1由新诊断UIA且在3个月观察期内未接受任何确定性动脉瘤治疗（夹闭、栓塞或血流导向）的患者组成。队列2由发生动脉瘤破裂并接受确定性动脉瘤治疗（夹闭或栓塞）的患者组成，作为aSAH的替代指标。为确保aSAH人群的纯粹性，排除了感染性心内膜炎、动静脉畸形、烟雾病、脑肿瘤、可逆性脑血管收缩综合征以及头颈部创伤患者。作为敏感性分析，还分析了任何非创伤性SAH患者（队列3）。GLP-1RA暴露通过电子健康记录中的处方记录识别，包括司美格鲁肽（semaglutide）、度拉糖肽（dulaglutide）、利拉鲁肽（liraglutide）、利司那肽（lixisenatide）和替尔泊肽（tirzepatide）。

队列1的主要结局为5年内的SAH发生，从UIA诊断后3个月等待期后开始计算，以排除早期择期手术干预患者并减轻永恒时间偏倚。队列2和3的结局涵盖临床表现严重程度（就诊时昏迷状态、偏瘫或轻偏瘫、失语、吞咽困难或构音障碍、视觉障碍、步态不稳或共济失调）、影像学严重程度（脑实质内出血扩展和脑室内出血）以及30天不良事件（机械通气、有临床意义的脑血管痉挛、气管切开术、胃造瘘管置入、姑息治疗会诊和死亡）。

统计分析采用1:1倾向评分匹配，使用最近邻匹配无放回方法，匹配变量包括年龄、性别、种族/民族、动脉瘤位置以及糖尿病、肥胖、高血压、代谢障碍、当前吸烟、慢性肾脏病、凝血障碍、心房颤动、脑动脉粥样硬化、颈动脉狭窄、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、心力衰竭、睡眠障碍、情绪障碍和焦虑障碍等合并症。药物协变量包括抗凝药、抗血小板药、降压药和他汀类药物。通过绝对标准化差异评估匹配性能，<0.10提示平衡良好。对于队列1，使用Kaplan-Meier分析估计SAH发生率，采用对数秩检验比较组间差异，并使用Cox比例风险回归计算风险比及95%置信区间。对于队列2和3，使用χ²检验比较二分类结局。

研究结果显示，在队列1中，倾向评分匹配前识别了8126例GLP-1RA使用者和180260例非使用者。GLP-1RA组糖尿病（63.3% vs 13.7%）和肥胖症（45.6% vs 9.0%）发生率显著更高。司美格鲁肽（42.0%）和度拉糖肽（21.0%）占处方的大多数。匹配后各8088对，所有协变量绝对标准化差异<0.10，达到良好平衡。值得注意的是，尽管经过匹配，GLP-1RA使用者仍保持显著较高的糖化血红蛋白（7.2±1.9 vs 6.8±1.7 mmol/mol）和体重指数（33.7±7.3 vs 31.8±7.5 kg/m²），反映了GLP-1RA治疗的主要适应症所致的残余代谢差异。随访结果显示，GLP-1RA使用者动脉瘤破裂概率在1年（0.65% vs 1.51%）、3年（1.18% vs 1.85%）和5年（1.49% vs 2.10%）时点均显著降低，风险比为0.52（95% CI，0.38–0.69），即风险降低48%。

在队列2中，破裂动脉瘤接受确定性治疗的患者中，匹配前有154例既往GLP-1RA暴露者与9875例非使用者。匹配后形成149对平衡队列，平均年龄57.6±13.2岁，男性占21.8%。影像学方面，GLP-1RA患者aSAH严重程度显著较轻，脑实质内出血扩展（17.4% vs 33.6%；比值比[OR]，0.42 [95% CI，0.24–0.72]）和脑室内出血扩展（10.1% vs 23.5%；OR，0.37 [95% CI，0.19–0.70]）均显著减少。有临床意义的血管痉挛发生率也较低（10.7% vs 24.2%；风险比[RR]，0.44 [95% CI，0.26–0.77]）。死亡率呈降低趋势（9.4% vs 14.1%；RR，0.67 [95% CI，0.35–1.26]）。

敏感性分析队列3（所有非创伤性SAH）中，匹配前4242例GLP-1RA使用者与194306例非使用者，匹配后各4237例。临床表现分析显示GLP-1RA使用者出血严重程度显著较轻，昏迷状态（2.4% vs 4.6%；OR，0.52）、偏瘫/轻偏瘫（6.0% vs 9.8%；OR，0.59）、失语（6.1% vs 8.1%；OR，0.73）和吞咽困难/构音障碍（11.0% vs 16.6%；OR，0.62）发生率均显著降低。影像学上，脑实质内出血扩展（17.7% vs 23.3%；OR，0.71）和脑室内出血（7.2% vs 9.7%；OR，0.72）也显著减少。30天结局方面，气管插管（7.2% vs 9.3%；RR，0.77）、血管痉挛（2.7% vs 4.2%；RR，0.63）、气管切开术（1.9% vs 3.2%；RR，0.60）、胃造瘘管置入（2.9% vs 4.2%；RR，0.69）、姑息治疗会诊（7.5% vs 11.8%；RR，0.63）率均显著降低，30天死亡率也显著降低（9.6% vs 13.4%；RR，0.72），相对风险降低28%。值得注意的是，任何SAH患者中GLP-1RA使用的效应量与aSAH患者（队列2）中观察到的效应量非常相似，提示两人群中的疗效相似。

讨论部分指出，这项大规模回顾性队列研究揭示了GLP-1RA使用与颅内动脉瘤疾病谱系中有利结局之间的关联。GLP-1RA使用与未经治疗动脉瘤患者动脉瘤破裂风险降低48%相关，且与aSAH的临床和影像学严重程度减轻相关。虽然这些发现仅提示统计学相关性而非因果关系，但表明GLP-1RA可能对颅内动脉瘤具有潜在有益作用。

观察到的保护性关联与GLP-1RA对血管生物学多重效应的新兴认识一致。临床前研究表明，GLP-1RA通过多种机制减少血管炎症，包括降低核因子-κB（NF-κB）活化、减少黏附分子表达和减轻血管壁巨噬细胞浸润。这些抗炎作用可能减弱驱动动脉瘤壁退化和失稳的慢性炎症微环境。此外，GLP-1RA通过增加一氧化氮生物利用度和减少氧化应激来增强内皮功能，可能强化动脉瘤壁完整性。既往研究还提示，抗高血糖药物总体而言可能对UIA具有独立于血糖控制的保护作用，可能通过基质金属蛋白酶9（MMP-9）抑制实现，但GLP-1RA对UIA破裂风险的具体影响此前尚未被研究。

对于服用GLP-1RA的SAH患者临床表现较轻和预后较好的关联，可由已知药理学性质解释。首先，与较低的破裂风险一致，GLP-1RA使用者的UIA可能较小，因此破裂时出血量较少，导致队列2和3中看到的较轻临床表现。其次，鉴于SAH后严重出血患者血糖显著升高的全身反应，GLP-1RA可能增强大脑耐受急性损伤的能力。此外，GLP-1RA可能改善内皮功能和脑动脉扩张，从而在脑血管痉挛情况下改善脑血流量。同时，延续至3个月GLP-1RA启动期以外的结局累积提示了GLP-1RA使用随时间的持久保护效应，且事件差异在UIA诊断后即刻之后的持续存在表明研究结果并非由指示偏倚驱动。

本研究存在若干重要局限性。首先，尽管倾向评分匹配解决了已测量混杂因素，但队列1中未能获取的未测量因素如动脉瘤大小、位置、形态和生长率等破裂风险关键决定因素仍不可获得。其次，GLP-1RA用药依从性和使用时长无法直接评估，可能引入暴露分类错误。第三，缺乏特异性aSAH编码导致队列2使用了治疗的SAH作为替代指标，可能排除了因严重表现无法接受干预或保守治疗的患者。第四，指示偏倚导致的残余混杂仍可能存在，匹配后持续的代谢差异（GLP-1RA使用者较高的糖化血红蛋白和体重指数）说明了这种未测量异质性，但这些残余差异实际上有利于对照组，提示GLP-1RA的净神经保护效应可能比观察到的更强。第五，主要为糖尿病和肥胖人群的局限性限制了向无这些疾病患者推广。此外，排除接受择期动脉瘤治疗的UIA患者可能导致纳入的主要是较小动脉瘤、破裂风险较低的患者，限制了向较大动脉瘤患者推广，但反映了理想的真实世界中不接受确定性治疗的试验人群。重要的是，研究结果并不提示GLP-1RA应被视为高风险动脉瘤确定性治疗的可行替代方案。

研究结论指出，GLP-1RA使用与未经治疗UIA患者的有利结局相关，包括破裂风险降低48%（5年时绝对风险降低0.61%），以及动脉瘤破裂患者临床和影像学严重程度减轻。虽然这些发现反映统计学相关性而非因果性，但提示GLP-1RA对未接受确定性夹闭、栓塞或血流导向治疗的患者可能具有动脉瘤稳定的神经保护益处。