局部晚期非小细胞肺癌患者接受质子治疗与同时联合化疗的强度调制光子放疗的长期疗效：一项前瞻性随机试验的事后分析

《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：Long-term outcomes after proton therapy vs. intensity-modulated photon radiotherapy with concurrent chemotherapy for locally advanced non-small-cell lung cancer: post-hoc analysis of a prospective randomized trial

　　

苏婷诗|徐婷|陈梅|陈欣茹|阮秋妮|Stephen G. Chun|Steven H. Lin|Joe Y. Chang|John V Heymach|曹安妮|Anita Deswal|Efstratios Koutroumpakis|David Qian|Julianna Bronk|Matt Ning|陈艾琳|Michael O’Reilly|Saumil Gandhi|Frank V. Fossella|George R. Blumenschein Jr|廖中兴

胸部放射肿瘤学系

摘要

目的

本研究旨在报告一项随机试验的长期毒性和疾病结果，该试验比较了被动散射质子治疗（PSPT）和强度调制光子放疗（IMRT）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效，两种方法均联合了化疗。

方法和材料

149名局部晚期NSCLC患者被随机分配到IMRT组或PSPT组；其中147名患者完成了治疗。研究评估并比较了IMRT组和PSPT组的局部复发、放射性肺炎（RP）、严重心脏不良事件（MACE）、长期食管毒性和生存率。通过Cox比例风险回归或竞争风险回归分析了每个终点的相关风险因素。

结果

中位随访时间为28.5个月（IMRT组29.7个月，PSPT组26.2个月）；7名患者失访。IMRT组有10名患者（10.9%）出现3级及以上的放射性肺炎，PSPT组有6名患者（10.5%，P=0.98）；IMRT组有2名患者出现5级放射性肺炎。既往肺部疾病和平均肺剂量与3级及以上的放射性肺炎相关。两组之间的食管毒性发生率无差异，包括7例3级狭窄和1例继发性癌症。在10例明确或可能的放疗相关MACE中，PSPT组有1例，IMRT组有9例；冠状动脉的剂量可能与MACE有关。局部复发和无进展生存率无差异。肿瘤体积和放疗剂量影响生存结果。

结论

当IMRT和PSPT的剂量-体积约束都得到满足时，IMRT组和PSPT组在肺毒性或局部复发方面没有差异，这与我们最初的发现一致。PSPT组发生的放疗相关MACE较少，可能是由于冠状动脉的放疗剂量较低。生存结果与RTOG 0617试验相当，后者仅纳入了IIB-IIIA期且体能状态良好的患者。

引言

肺癌是第二常见的癌症类型，2024年是美国癌症死亡的主要原因。¹ 在免疫治疗时代，不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方法是光子束外照射放疗联合化疗和巩固性免疫检查点抑制剂。² 胸部放疗仍然是NSCLC根治性治疗的关键组成部分。然而，接受NSCLC放疗的患者存在肺、食管和心脏的治疗相关毒性风险，这些毒性可能是不可逆的，并且常常导致长期致残甚至危及生命的不良事件³。限制放疗诱导损伤的一种潜在策略是使用质子放疗，由于其特定的能量沉积模式，质子放疗可以保护高风险器官。质子放疗在全球范围内越来越被采用⁴（美国有43个治疗中心），接受治疗的患者数量也在增加⁵。然而，尽管质子放疗在剂量学和物理效果上有优势，但关于其相对于光子放疗的有效性的临床证据仍然不足，关于质子放疗后肺癌患者的长期随访和晚期并发症的信息也缺乏。

为填补这些知识空白，我们进行了这项关于质子放疗（被动散射质子治疗[PSPT]与光子放疗（强度调制放疗[IMRT]）治疗局部晚期NSCLC的长期疾病结果的分析（ClinicalTrials.gov标识符：xxx），其主要结果于2018年报告⁶。本文报告了这两种治疗方法的治疗相关晚期毒性和并发症以及无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。我们还研究了该试验患者中与晚期并发症和生存相关的潜在风险因素。

章节摘录

试验设计和参与者

试验设计、自适应随机化和主要结果（3级及以上的放疗相关肺炎和局部复发）在我们的初步报告中已有描述（xxx等）。简要来说，符合条件的患者年龄≥18岁，体能状态良好（Karnofsky评分≥70），基线肺功能（1秒用力呼气容积FEV1）至少为1升，确诊为IIB–IIIB期NSCLC（或某些IV期病例涉及单个脑部转移）

结果

共有272名患者提供了知情同意。为其中181名患者创建了符合剂量约束的PSPT和IMRT治疗计划，并通过贝叶斯自适应随机化将其随机分配到IMRT组（n=105）或PSPT组（n=76）。试验的CONSORT方案见补充图1。由于保险拒绝（n=18）或患者个人选择等原因，有32名患者未接受随机分配的治疗

讨论

我们报告了第一项（也是当时唯一一项）直接比较IMRT和PSPT的随机前瞻性试验的长期结果和晚期并发症，这两项试验均联合了化疗，适用于辅助免疫治疗时代之前的局部晚期NSCLC患者。我们关于晚期食管狭窄和晚期心脏事件的研究结果为理解PSPT的长期效应提供了宝贵信息，填补了知识空白。即使以PSPT方式实施（即放疗剂量较低），质子束治疗也

结论

我们对局部晚期肺癌患者进行IMRT与PSPT的随机前瞻性试验的长期结果显示，涉及肺、食管和心脏的晚期并发症发生率较低。值得注意的是，PSPT组的心脏不良事件（MACE）较少，这表明PSPT可能具有潜在的心脏保护作用。尽管纳入了病情较重的（IV期）患者，我们的生存结果与RTOG 0617等III期试验的结果相当。这些发现强调了

参考文献

• 1.
  Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. 2024年《CA: A Cancer Journal for Clinicians》中的癌症统计。2024;74(1):12-49. 10.3322/caac.21820
• Antonia SJ, Villegas A, Daniel D等。Durvalumab联合化疗治疗III期NSCLC患者的总体生存率。《新英格兰医学杂志》2018年12月13日;379(24):2342-2350. 10.1056/NEJMoa1809697
• 3.
  Wang K, Tepper JE. 放疗相关毒性：病因、管理和预防。《CA: A Cancer Journal for Clinicians》2021;71(5):437-454. 10.3322/caac.21689
• 4.
  Aliyah F,