血清致动脉硬化指数与成年早期心血管疾病的关联性研究

《JACC: Asia》：Association Between Serum Atherogenic Index and Cardiovascular Disease in Early Adulthood

　　

致动脉硬化指数（Atherogenic Index of Plasma, AIP）定义为甘油三酯（Triglycerides, TG)与高密度脂蛋白胆固醇(High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C)比值的对数转换值[log₁₀(TG/HDL-C)]，是一种新型致动脉硬化风险标志物，但其在成年早期与心血管疾病(Cardiovascular Disease, CVD)及死亡率的关联尚不明确。本研究旨在探讨AIP是否能够独立预测年轻成人CVD（包括卒中）及全因死亡风险。研究人员分析了开滦研究（Kailuan Study, 2006—2016年）中64,416名18~44岁且无既往CVD的参与者。AIP于基线时计算，参与者按四分位数分组。主要结局为截至2023年12月确认的CVD、卒中及全因死亡事件。采用多变量Cox模型，校正传统危险因素、血脂、肾功能及用药情况后估算风险比(Hazard Ratio, HR)。平均随访14.65年（第1~3四分位数间距：10.60~16.90年）期间，共发生1,853例CVD事件、1,571例卒中事件和1,332例全因死亡。完全校正后，与最低AIP四分位数(Q1)相比，第2~4四分位数(Q2~Q4)CVD的HR分别为1.16（95%置信区间：0.99~1.36）、1.29（95%置信区间：1.11~1.50）和1.36（95%置信区间：1.17~1.59）；相应卒中HR分别为1.14（95%置信区间：0.97~1.35）、1.21（95%置信区间：1.03~1.43）和1.26（95%置信区间：1.07~1.49）。多变量校正后，AIP与全因死亡率无显著关联。敏感性分析和竞争风险分析支持上述结果的稳健性。较高AIP与年轻成人CVD及卒中风险增加独立相关，AIP或可成为该人群早期心血管风险分层的有用生物标志物。

心血管疾病(Cardiovascular Disease, CVD)主要由卒中和缺血性心脏病构成，仍是全球首位死因，约占全球死亡总数的三分之一。尽管传统危险因素评估已取得显著进展，但残余风险的存在推动了新型生物标志物的探索。血浆致动脉硬化指数(Atherogenic Index of Plasma, AIP)是甘油三酯(Triglyceride, TG)与高密度脂蛋白胆固醇(High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C)比值的对数转换值[log₁₀(TG/HDL-C)]，被认为是致动脉硬化性血脂异常和心血管风险的有前景指标，与糖尿病、高血压和代谢综合征相关。此外，AIP反映脂质代谢的病理生理学紊乱，能够提供超越常规血脂参数的洞见。既往关于AIP与CVD关联的研究主要基于高危人群，如糖尿病患者和非糖尿病老年高血压患者，一般人群中的证据有限，尤其在成年早期人群中更为匮乏。鉴于早期暴露于心血管危险因素对后期CVD发病的重要影响日益受到重视，识别高危年轻成人至关重要。CVD临床表现通常在45岁后出现，但动脉粥样硬化过程早在数十年前即已开始。实际上，40岁前的血脂监测可识别大多数可能终身血脂升高因而长期CVD风险高的个体。本研究旨在探究45岁前AIP升高是否能独立预测未来CVD、卒中及全因死亡风险，论文发表于《JACC: Asia》。

研究采用的关键技术方法包括：基于开滦研究这一大型前瞻性队列（样本来源于中国唐山开滦集团有限公司职工及离退休人员的常规健康体检），利用Cox比例风险回归模型估计AIP与结局事件的关联风险比(HR)及95%置信区间，并通过Schoenfeld残差检验比例风险假设；运用多重插补法处理缺失数据；采用Fine-Gray竞争风险模型处理死亡竞争风险；通过C统计量、综合判别改善指数(Integrated Discrimination Improvement, IDI)、净重新分类指数(Net Reclassification Index, NRI)及决策曲线分析(Decision Curve Analysis, DCA)评估AIP对中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测研究(China-PAR)模型的增量预测价值。

研究结果部分按照原文结构呈现如下。

基线特征：研究纳入64,416名参与者，平均年龄34.38±7.14岁，其中男性48,790名(77.3%)。按AIP四分位数分组后，基线比较显示：随AIP四分位数升高，年龄、空腹血糖(Fasting Blood Glucose, FBG)、TG、总胆固醇(Total Cholesterol, TC)、低密度脂蛋白胆固醇(Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C)、高敏C反应蛋白(High-Sensitivity C-Reactive Protein, Hs-CRP)、腰围、臀围、腰臀比、体质指数(Body Mass Index, BMI)、收缩压及舒张压均显著升高；男性比例、高血压和糖尿病患病率增加；而估算肾小球滤过率(Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR)、HDL-C水平以及非吸烟者和非饮酒者比例逐渐降低。

成年早期AIP四分位数与CVD、卒中及全因死亡率的关联：平均随访14.65年期间，共发生1,853例CVD事件（含303例心肌梗死、1,382例缺血性卒中和245例出血性卒中）、1,571例卒中和1,332例全因死亡。Kaplan-Meier曲线显示CVD和卒中的累积发病率随AIP四分位数升高而递增。CVD累积发病率从Q1的1.63%升至Q4的4.14%，卒中从1.47%升至3.41%，全因死亡从1.45%升至2.78%。每1,000人年发病率同样呈现此趋势：CVD从1.22升至3.11，卒中从1.09升至2.55，全因死亡从1.08升至2.05。

AIP与CVD风险的关系：与Q1相比，Q2~Q4的CVD风险在年龄和性别校正后显著升高，HR分别为1.29、1.53和1.81。卒中呈现相似趋势。经多变量完全校正后，CVD和卒中的风险仍呈显著分级增加。CVD的完全校正HR：Q2为1.16（95%置信区间：0.99~1.36）、Q3为1.29（95%置信区间：1.11~1.50）、Q4为1.36（95%置信区间：1.17~1.59）；卒中HR：Q2为1.14（95%置信区间：0.97~1.35）、Q3为1.21（95%置信区间：1.03~1.43）、Q4为1.26（95%置信区间：1.07~1.49）。AIP与全因死亡无显著关联。敏感性分析（含原始数据集与插补数据集比较、排除随访2年内事件、排除服药者、竞争风险模型）结果与主分析一致。分层分析显示BMI和高血压显著修饰AIP与全因死亡的关联（交互作用P值分别为0.01和0.04）。

AIP的增量预测价值：将AIP加入传统China-PAR模型后，C统计量从79.21%提升至79.39%，IDI有小幅改善，但分类-free NRI为负值；与LDL-C增强模型相比，C统计量从79.22%提升至79.39%。限定10年预测时间窗后，China-PAR模型C统计量为0.7894，加入AIP后提升至0.7910。DCA显示在宽泛的阈值概率范围内，China-PAR+AIP模型较单独China-PAR模型及China-PAR+LDL模型具有更高的净获益。

讨论部分，研究人员指出这是首个明确AIP作为年轻成人CVD早期代谢预测因子的研究，建立了显著的独立关联及剂量-反应关系。结果经多重敏感性分析验证稳健。尽管AIP对China-PAR模型的增量预测价值有限（C统计量改善幅度小，NRI为负），但其作为早期风险标志物的价值不容忽视。该发现将既往在糖尿病患者、非糖尿病老年高血压患者、健康成人和一般人群中确立的AIP-心血管风险关联拓展至年轻成人。AIP反映脂蛋白颗粒大小及致动脉硬化与抗致动脉硬化脂蛋白的平衡，是致动脉硬化性小致密LDL颗粒的临床替代标志物。与颈动脉内膜-中层厚度、动脉僵硬度和冠状动脉粥样硬化的关联进一步强化了其病理生理学相关性。AIP与缺血性事件（心肌梗死和缺血性卒中）而非出血性卒中的一致关联，支持其根植于动脉粥样硬化进展的病理机制。全因死亡无显著关联可能反映队列年轻及随访时间有限。

研究结论：较高的AIP增加年轻成人CVD包括卒中的风险。AIP可能是识别CVD高危年轻成人的生物标志物。进一步前瞻性研究需探究AIP对心血管事件的影响。