Vutrisiran治疗东亚转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴心肌病患者的疗效与安全性分析

《JACC: Asia》：Vutrisiran in East Asian Patients With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy

　　

背景：在Ⅲ期HELIOS-B研究（旨在评估Vutrisiran治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴心肌病(ATTR-CM)患者的疗效与安全性）中，Vutrisiran可显著降低全因死亡率及复发性心血管(CV)事件风险，并维持患者功能状态与生活质量，但其在东亚人群中的数据仍十分有限。目的：研究人员针对HELIOS-B研究中纳入的东亚ATTR-CM患者，评估Vutrisiran的有效性与安全性。方法：本次事后分析共纳入来自日本与韩国的32例患者，按1:1随机分配至Vutrisiran组(n=17)或安慰剂组(n=15)。主要终点为36个月内全因死亡与复发性心血管事件的复合终点；次要终点为基线至第30个月时6分钟步行试验(6MWT)距离、堪萨斯城心肌病问卷总体汇总(KCCQ-OS)评分及纽约心脏协会(NYHA)心功能分级的变化；探索性终点包括N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)与肌钙蛋白I水平的变化，同时评估安全性。结果：东亚患者基线特征与总体人群基本一致，仅基线他法米迪斯(Tafamidis)使用率更低。与安慰剂相比，Vutrisiran可降低复合主要终点的发生风险(HR:0.20;95%CI:0.04-0.93)；减缓6MWT距离与KCCQ-OS评分的下降幅度，更高比例的患者维持或改善NYHA心功能分级；NT-proBNP与肌钙蛋白I水平的升高幅度更小；未接受基线Tafamidis治疗的患者中也观察到相似趋势。安全性特征与总体人群一致。结论：HELIOS-B研究中的东亚ATTR-CM患者，Vutrisiran的疗效与安全性与全球总体人群一致。(临床试验注册号：NCT04153149)

本研究发表于《JACC: Asia》，聚焦转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴心肌病(ATTR-CM)这一进行性、致残性致命疾病在东亚人群中的治疗缺口。ATTR是由转甲状腺素蛋白(TTR)错误折叠后沉积于神经、心脏等多器官引发的系统性疾病，分为遗传性(ATTRv，由TTR基因变异导致)与野生型(ATTRwt，随年龄增长自发不稳定)两类；当淀粉样沉积累及心肌时即发展为ATTR-CM，表现为进行性充血性心力衰竭，患者诊断后中位生存期仅2-6年，东亚地区如韩国诊断后中位生存期为3.5年，临床预后极差。当前东亚地区ATTR-CM长期存在诊断不足的问题，近十年虽随着无创诊断工具普及，确诊率有所上升，但仍面临显著未满足需求：日本单中心研究显示仅64%患者能接受TTR稳定剂他法米迪斯治疗，多因诊断过晚；韩国直至2025年3月才将他法米迪斯纳入国家医保，且报销标准参考ATTR-ACT研究的左室壁厚度阈值，可能不适用于东亚患者临床特征，导致部分患者无法获得疾病修饰治疗。在此背景下，Vutrisiran作为一种皮下给药的RNA干扰药物，可通过抑制肝脏合成野生型与变异型TTR，快速降低致淀粉样变TTR蛋白水平，此前已在全球Ⅲ期HELIOS-B研究中证实可降低ATTR-CM患者全因死亡与心血管事件复发风险，但东亚人群数据缺失，因此研究人员开展本次事后分析，明确该药物在东亚患者中的疗效与安全性。

研究人员采用的关键技术方法为：基于全球Ⅲ期HELIOS-B研究（注册号NCT04153149）的东亚亚组（日本与韩国患者）开展事后分析，研究设计为随机、双盲、安慰剂对照，患者按1:1分配至Vutrisiran 25mg组或安慰剂组，每3个月皮下给药一次，最长随访36个月；疗效终点采用改良Andersen-Gill模型分析复合终点，混合模型重复测量分析6MWT与KCCQ-OS变化，对数转换分析NT-proBNP与肌钙蛋白I的几何均数倍数变化；安全性评估涵盖不良事件(AE)、严重不良事件发生率及停药情况；统计分析使用SAS v9.4完成，因样本量较小未进行多重性校正，以描述性分析为主。

研究结果如下：

患者特征：东亚亚组共纳入32例患者，Vutrisiran组17例、安慰剂组15例，中位年龄分别为74岁与73岁，男性占比70.6%与86.7%，ATTRwt占比88.2%与93.3%，ATTR分期Ⅰ/Ⅱ期占比94.1%与93.3%，NYHA心功能Ⅱ级占比88.2%与100%；与全球总体人群相比，东亚患者NYHAⅡ级比例更高、基线Tafamidis使用率更低，其余基线特征基本一致。

全因死亡率与复发性心血管事件：Vutrisiran组中位随访2.76年，安慰剂组2.77年；Vutrisiran可降低复合终点风险(HR:0.20;95%CI:0.04-0.93)，首次事件HR为0.22(95%CI:0.04-1.09)；Vutrisiran组复合终点事件发生率为11.8%，安慰剂组为40.0%，未接受基线Tafamidis的亚组中也观察到一致获益。

次要终点：第30个月时，Vutrisiran组6MWT距离较基线平均下降22.91m，安慰剂组下降62.98m；KCCQ-OS评分Vutrisiran组较基线平均升高5.33分，安慰剂组下降10.19分；88.3%的Vutrisiran组患者NYHA心功能分级维持或改善，安慰剂组为83.3%，各指标变化趋势与全球总体人群一致。

心脏生物标志物：第30个月时，Vutrisiran组NT-proBNP几何均数倍数为0.97(较基线无升高)，安慰剂组为2.12；肌钙蛋白I几何均数倍数为0.81(较基线下降)，安慰剂组为1.38，未接受基线Tafamidis的亚组也呈现相同趋势。

药效学：Vutrisiran治疗后6周即可观察到血清TTR水平快速下降，中位降幅达70.0%(95%CI:56.9%-81.9%)，第30个月时中位降幅维持89.2%(95%CI:80.4%-91.4%)，与全球总体人群的药效学特征一致。

安全性：东亚亚组安全性特征与全球人群一致，两组不良事件发生率均为100%，严重不良事件发生率分别为58.8%与60.0%；最常见的不良事件为心脏疾病，Vutrisiran组心力衰竭发生率为23.5%，安慰剂组为13.3%，室性心动过速发生率为11.8%，安慰剂组未发生；仅安慰剂组有1例患者因不良事件停药，无Vutrisiran组患者因不良事件停药或死亡。

讨论与结论部分总结：本次事后分析表明，Vutrisiran在东亚ATTR-CM患者中的疗效与安全性特征与全球HELIOS-B总体人群一致，治疗可降低全因死亡与心血管事件复发风险，延缓功能状态与生活质量下降，减少心脏生物标志物升高，且可实现快速、持续的TTR水平降低，无论是否联用基线Tafamidis均观察到临床获益。虽然东亚亚组样本量有限，结果属于探索性证据，但仍为Vutrisiran在东亚临床场景中的应用提供了早期支持。值得注意的是，东亚患者入组时NYHA心功能Ⅱ级比例高于全球人群、年龄略低，可能与入组中心为淀粉样变性转诊中心、诊断能力较强有关，这与真实世界中东亚患者诊断延迟、晚期就诊的特征形成对比，进一步凸显了在临床实践中推广早期筛查的重要性——早期干预可让更多患者从疾病修饰治疗中获益。此外，考虑到东亚人群的体型差异，采用低于西方指南的左室壁厚度阈值启动筛查，可能提高诊断灵敏度。本研究是首个发表的RNA干扰药物治疗东亚ATTR-CM患者的临床证据，填补了该区域ATTR-CM临床试验数据的空白，为东亚临床决策提供了关键参考。