先天性多发性关节挛缩症患儿与成人队列中的脊柱受累

《American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics》：Spinal Involvement in a Pediatric and Adult Cohort of Patients With Arthrogryposis Multiplex Congenita

　　

本研究为一项单中心回顾性观察性研究，于2007年10月至2022年3月在Grenoble Alpes大学医院（CHUGA）AMC门诊开展，并进行全国范围招募。受试者均接受临床脊柱评估及脊柱X线检查。主要目标是分析各AMC亚组内脊柱受累的类型。研究人员提出假设：不同亚组之间脊柱侧凸的患病率存在差异。先天性多发性关节挛缩症（Arthrogryposis multiplex congenita，AMC）根据表型及其潜在病因分为3个亚组：肌发育不全（amyoplasia）、远端关节挛缩症（distal arthrogryposis，DA）和“其他病因”。研究人员在两个相互独立的系列中进行了AMC亚组间比较统计分析：儿童组与成人组。结局指标包括脊柱侧凸的存在、Cobb角以及潜在脊柱异常。共筛选203名参与者；其中57名因缺乏脊柱影像片而被排除。随后对146名个体进行了统计分析，其中包括101名儿童和45名成人。结果发现，儿童总体脊柱侧凸患病率为46%，成人为78%；潜在脊柱异常总体患病率在儿童中为41%，在成人中为53%。儿童3个AMC亚组间脊柱侧凸患病率存在差异（χ²＝6.8，p＝0.033，v＝0.18）。脊柱侧凸患病率在DA组中较高（儿童47%，成人78%），在“其他病因”组中亦较高（儿童65%），相较于肌发育不全组更为明显（儿童33%，成人75%）。与肌发育不全组和“其他病因”组相比，DA组的Cobb角更大，脊柱异常更常见。上述数据证实，儿童AMC各亚组之间脊柱侧凸患病率存在显著差异。所有AMC亚组中脊柱侧凸及脊柱异常的高患病率，支持在儿童期通过临床检查以及系统性的脊柱正位与矢状位X线检查进行筛查。

该研究发表于《American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics》，聚焦先天性多发性关节挛缩症（Arthrogryposis multiplex congenita，AMC）患者从儿童到成人阶段的脊柱受累特征，重点比较不同AMC亚组之间脊柱侧凸及其他脊柱异常的流行病学差异。AMC是一组在出生时即累及至少两个不同关节层面的先天性关节活动受限性疾病总称，临床表型异质性高，病因复杂，可分为肌发育不全（amyoplasia）、远端关节挛缩症（distal arthrogryposis，DA）和“其他病因”三大亚组。既往研究已提示AMC患者脊柱受累较常见，但多数研究样本量有限，常未严格区分不同病因学亚型，也较少同时覆盖儿童与成人，因此不同亚组脊柱病变的分布特征、严重程度及其临床意义仍缺乏系统而精确的描述。正因如此，开展本研究具有明确必要性：一方面可补充AMC自然病程中脊柱受累的纵向认知框架，另一方面有助于建立更有针对性的筛查与随访策略。

研究人员基于法国Grenoble Alpes大学医院（CHUGA）AMC参考中心的临床数据库，开展了单中心、回顾性、观察性队列研究，对2007年10月至2022年3月期间接受标准化评估的AMC患者进行分析。研究的核心目标是比较儿童与成人中，不同AMC亚组脊柱侧凸的患病率差异；次要目标则包括比较各亚组的Cobb角中位数、潜在脊柱异常的患病率，并探索脊柱侧凸与步行能力、脊柱结构异常及疼痛之间是否存在关联。研究最终显示，AMC患者脊柱受累十分常见，且在儿童阶段不同亚组间脊柱侧凸患病率已存在差异，尤其肌发育不全组低于DA组及“其他病因”组。总体而言，DA组倾向于具有更高的脊柱侧凸患病率、更大的Cobb角以及更常见的脊柱异常。该研究的重要意义在于，证实AMC并非仅表现为四肢关节挛缩，脊柱病变亦是其核心骨骼肌肉系统问题之一，且儿童期即应开展系统筛查，以便尽早识别需要监测或进一步影像学评估的个体。

研究人员采用的主要技术方法包括：基于PARART登记队列开展回顾性单中心观察性研究，样本来源于法国CHUGA AMC参考中心并进行全国招募；纳入具有AMC诊断且至少接受过一次儿童或成人康复单元标准化评估并具备脊柱影像资料者；通过临床评估与脊柱X线检查（EOS成像系统或常规脊柱X线）判定脊柱侧凸，并结合MRI（磁共振成像）或CT（计算机体层成像）报告识别潜在脊柱异常；采用Kruskal–Wallis检验、Mann–Whitney检验及χ²检验比较各AMC亚组差异，并分别对儿童组和成人组进行独立分析。

在研究结果方面，论文主体围绕多个小标题展开，结构清晰，逐层回答了研究问题。

3.1 Participants
研究共从登记库中筛选203名个体，因缺少脊柱影像资料排除55例后，最终纳入146例，其中儿童101例、成人45例。儿童组年龄中位数为6岁，52%为女性，72%具备步行能力，44%存在疼痛；亚组分布为肌发育不全45例、DA 30例、“其他病因”26例。成人组年龄中位数为30岁，69%为女性，91%存在疼痛，89%可步行；亚组分布为肌发育不全24例、DA 18例、“其他病因”3例。研究人员指出，儿童与成人在亚组构成上存在差异，尤其“其他病因”组在成人中样本量过小，因此支持将儿童与成人分开分析，并在成人中主要比较肌发育不全与DA两组。这一处理确保了统计分析的解释更加稳健。

3.2 Scoliosis
3.2.1 Children's Group
儿童组中，101例中有46例存在脊柱侧凸，总体患病率为46%，Cobb角中位数为21°。研究人员发现，儿童不同AMC亚组间脊柱侧凸患病率存在统计学差异（χ²＝6.8，p＝0.033，v＝0.18），提示亚组归属与儿童期脊柱侧凸风险有关。具体而言，肌发育不全组患病率为33%，DA组为47%，“其他病因”组为65%。进一步分析显示，显著差异主要存在于肌发育不全组与“其他病因”组之间。虽然各亚组之间Cobb角差异未达到统计学显著性，但DA组儿童的Cobb角中位数为43°，高于肌发育不全组的18°和“其他病因”组的17°，提示DA组存在更严重侧凸的趋势。

3.2.2 Adult Group
成人组中，45例中有35例存在脊柱侧凸，总体患病率为78%，明显高于儿童组，Cobb角中位数为31°。肌发育不全组患病率为75%，DA组为78%，“其他病因”组为100%。由于成人“其他病因”组样本极少，研究主要比较肌发育不全与DA，未发现统计学显著差异（χ²＝0，p＝1）。不过，DA组Cobb角中位数为32°，高于肌发育不全组的19°，仍显示出DA组侧凸更重的趋势。由此可见，AMC患者进入成年后脊柱侧凸负担进一步增加，而DA亚组在严重程度上可能更为突出。

3.3 Other Spinal Abnormalities
3.3.1 Children's Group
儿童组中，41%存在潜在脊柱异常，包括分节缺陷、移行椎异常、脊椎滑脱及其他椎体形态异常。分亚组看，肌发育不全组异常患病率为31%，DA组为53%，“其他病因”组为42%。虽然亚组间差异未达到统计学显著性（χ²＝3.7，p＝0.155），但DA组脊柱异常最常见，提示其不仅侧凸更常见，结构性脊柱异常负担也更高。研究同时检验了儿童AMC患者中脊柱侧凸与潜在脊柱异常的关系，结果未发现显著关联。

3.3.2 Adult Group
成人组中，53%存在潜在脊柱异常，类型分布包括分节缺陷、移行椎异常、脊椎滑脱及其他椎体形态异常；另有43%存在脊柱骨关节炎。各亚组中，肌发育不全组脊柱异常患病率为46%，DA组为61%，“其他病因”组为67%。尽管DA组仍表现出较高比例，但与肌发育不全组比较并无统计学显著差异（χ²＝1，p＝0.327）。成人中也未观察到脊柱侧凸与潜在脊柱异常之间的显著关联。这一结果提示，AMC患者的脊柱侧凸并不一定完全由可见的先天性椎体结构异常解释，其发生机制可能更复杂。

3.4 The Consequences of Scoliosis
3.4.1 Children's Group
在儿童总体样本中，研究人员未发现脊柱侧凸与步行能力之间存在显著关联（χ²＝0.5，p＝0.467），也未发现其与疼痛之间存在显著关联（χ²＝0.5，p＝0.501）。这表明在儿童期，脊柱侧凸的存在尚未在本队列中体现为与行走功能或疼痛负担相关的统计学差异。

3.4.2 Adult Group
在成人总体样本中，同样未发现脊柱侧凸与步行能力之间存在显著关联（χ²＝0，p＝1），也未发现其与疼痛之间存在显著关联（χ²＝1.9，p＝0.218）。尽管成人脊柱侧凸患病率较高，且疼痛也非常常见，但在该研究的统计框架下，两者并未形成显著相关关系。

讨论部分指出，本研究据作者所述是首个较为精确地按AMC亚组描述儿童至成人脊柱受累特征的研究。研究最重要的发现之一，是儿童不同AMC亚组间脊柱侧凸患病率存在显著差异，其中肌发育不全组相对较低，而DA组及“其他病因”组较高。成人中虽未观察到显著差异，但DA组仍呈现更高患病率和更大Cobb角的趋势。无论儿童还是成人，脊柱侧凸和各种潜在脊柱异常都具有较高患病率，提示脊柱受累是AMC全生命周期管理中的关键问题。研究还指出，未发现脊柱侧凸与步行能力、疼痛或潜在脊柱异常之间存在显著统计关联。作者同时强调了研究局限性，包括单中心回顾性设计、转诊偏倚、儿童与成人样本量不平衡、“其他病因”组高度异质、部分X线缺乏侧位片，以及幼小儿童仰卧位摄片可能低估Cobb角等。这些限制意味着结果虽具临床参考价值，但仍需在更大样本、前瞻性设计中进一步验证。

研究结论部分可概括翻译如下：研究数据证实，在儿童AMC患者中，不同亚组之间脊柱侧凸患病率存在显著差异。所有AMC亚组均具有较高的脊柱侧凸和脊柱异常患病率，因此在儿童期应通过临床检查结合系统性的脊柱正位与矢状位X线检查进行筛查。上述结论直接支持将脊柱评估纳入AMC常规随访路径之中，并为分亚组风险识别提供了依据。