《Canadian Journal of Physiology and Pharmacology》：Cost-effectiveness of incretin therapies: a Canadian lens on diabetes, obesity, and emerging indications
肠促胰岛素疗法已成为血糖控制与体重管理的关键干预手段，目前位列加拿大门诊药品支出最高的药物类别之一。本综述系统整合了肠促胰岛素类药物的临床与经济学证据，包括胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs；如司美格鲁肽[semaglutide]）以及同时靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体的双重激动剂（如替尔泊肽[tirzepatide]），用于2型糖尿病（T2DM）患者或减重治疗。研究人员回顾了临床试验数据以及近期加拿大和国际经济模型，识别了新兴适应证，并讨论了当前卫生技术评估（HTA）框架的局限性。研究特别强调了其对加拿大药品报销政策的启示，关注价格、患者选择及结局考量等因素。
**引言**
2型糖尿病（T2DM）仍是重大公共卫生问题。在加拿大，近10%的人口患有确诊糖尿病，其中绝大多数为T2DM。与此同时，加拿大肥胖率已达历史高位，基于自报身高体重计算的体重指数（BMI）≥30 kg/m
2的成年人比例，在40–69岁人群中超过30%。过去十年间，T2DM治疗格局因多种新型疗法的引入而发生转变，其中最大的变革来自于肠促胰岛素类药物的问世，如司美格鲁肽和替尔泊肽。这些药物迅速成为T2DM治疗中临床疗效最显著、使用最广泛的治疗方案，并同时重塑了肥胖治疗的范式。其显著的减重效果和改善心血管结局的能力，推动了对其他适应证的广泛探索，包括睡眠呼吸暂停、肝脏疾病和心理健康等领域。然而，这些临床效益伴随着沉重的经济负担，肠促胰岛素类药物已迅速成为许多高收入国家药品支出的最大来源之一。2023年，加拿大门诊药品采购中每20美元即有1美元用于司美格鲁肽；同年公共药品项目支出达184亿加元，其中针对T2DM和肥胖的肠促胰岛素类药物占公共药品项目支出年度增长的25%。随着替尔泊肽可能被纳入加拿大公共药品目录，除非降价，否则支出将持续攀升。在医疗系统权衡临床创新与可持续性的背景下，严格的成本-效益分析（CEA）对于公共资金决策不可或缺。除临床疗效和采购成本外，治疗持续时间、疾病严重程度、患者依从性波动及合并症影响等因素均可影响治疗成本-效益。
**临床背景**
GLP-1RAs（司美格鲁肽和利拉鲁肽）及双重受体激动剂（替尔泊肽）模拟肠促胰岛素激素，后者是调节葡萄糖稳态的天然肽类。这些药物具有多效性获益，最显著的是增强胰岛素分泌同时抑制胰高糖素不适当释放，从而改善血糖控制。GLP-1RAs还可作用于下丘脑受体，通过产生持续饱腹感促进体重减轻，这一作用与其延缓胃排空、延迟营养吸收、减少热量摄入并延长饱腹时间的功能相辅相成。部分GLP-1RAs如司美格鲁肽还显示出额外获益，包括改善T2DM患者或已有心血管疾病患者的心血管结局。
替尔泊肽通过作为双重激动剂发挥更广泛的作用，同时靶向GLP-1和GIP受体。通过激活两种肠促胰岛素通路，替尔泊肽可在GLP-1RAs单独作用基础上进一步增强血糖控制和减重效果。新兴临床证据还表明，这些代谢改善可能带来有益的心血管结局。此外，肠促胰岛素类药物对胰腺β细胞显示出有益机制，临床前研究表明其可增强β细胞增殖和新生，并抑制β细胞凋亡，这可能有助于维持更好的血糖控制，尤其对糖尿病患者而言。
**支持肠促胰岛素应用的临床试验**
自2011年以来，加拿大卫生部已批准多种新型肠促胰岛素类药物，包括利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽。这些药物，特别是司美格鲁肽和替尔泊肽，拥有来自SURPASS、SUSTAIN、SURMOUNT和SELECT等试验的广泛疗效、耐受性和心血管获益证据。
GLP-1RAs，尤其是司美格鲁肽，在血糖控制和减重方面疗效显著。司美格鲁肽因支持其降糖和减重效果幅度的大量证据而备受关注，且证据涵盖糖尿病和非糖尿病人群。在SUSTAIN-6试验中，司美格鲁肽降低了T2DM高危心血管风险患者的糖化血红蛋白（HbA
1c）水平，并使主要不良心血管事件（MACE）降低26%。SELECT试验（n=17,604）在已确诊心血管疾病且BMI≥27 kg/m
2的患者中显示，每周2.4 mg司美格鲁肽较安慰剂实现8.5%的额外减重，并使收缩压降低约3.3 mmHg。
早期GLP-1RAs如利拉鲁肽和度拉糖肽虽显示出临床意义的血糖控制和减重改善，但效果相对司美格鲁肽较为温和。LEADER试验中，利拉鲁肽在T2DM高危心血管风险患者中显示HbA
1c降低0.4%–0.6%，平均减重2–3 kg；REWIND试验中度拉糖肽使T2DM高危心血管风险患者的HbA
1c降低0.61%，减重约1.5 kg。
替尔泊肽在无糖尿病个体中实现了更大程度的减重，SURMOUNT-1试验显示72周内5、10和15 mg剂量组的平均减重达约15%–21%，超过司美格鲁肽的典型降幅，并改善了腰围、血压和血脂等代谢指标。SURPASS-2试验中，在T2DM患者中替尔泊肽5–15 mg优于司美格鲁肽1 mg，HbA
1c降幅最高达2.3%，体重降幅最高达11.2 kg。荟萃分析证实这些发现：GLP-1RAs改善血糖控制并降低收缩压，多受体肠促胰岛素疗法产生更大的体重和血压降幅，尤其在无糖尿病人群中。替尔泊肽在T2DM个体中也显示出有前景的心血管获益，大型真实世界回顾性队列研究中，与司美格鲁肽相比，替尔泊肽使用与复合MACE风险降低约24%及全因死亡风险降低42%相关。近期发表的SURPASS-CVOT试验中，替尔泊肽与度拉糖肽比较，满足MACE的非劣效性标准，显示相似的心血管结局。
**经济评估指标与加拿大框架**
高昂药价 necessitates 经济评估以评估其在受限医疗预算中的成本-效益。CEA、成本-效用分析（CUA）和成本-效益分析（CBA）是确定医疗经济学中治疗价值的重要组成部分。CEA比较治疗成本与健康结局，后者以自然单位（如kg减重）衡量。CUA作为CEA的一种，考虑患者生活质量并采用质量调整生命年（QALY）等结局。相比之下，CBA将成本和结局均转换为货币价值。本综述主要聚焦于成本-效益和成本-效用分析，因其为HTA机构采用的标准，并与加拿大药品局（CDA）的指导一致，后者为省级卫生当局关于公共药品报销政策的决策提供依据。
常用评估指标包括：QALY，试图衡量医疗干预后的生存长度和质量；增量成本-效果比（ICER），通过比较新疗法与现有标准的每QALY成本来确定成本-效益；支付意愿（WTP），用作确定治疗价值的阈值。加拿大WTP阈值常设定为每QALY 50,000加元（自2020年起）。CDA（原CADTH）作为主要经济证据评估机构，其结果被加拿大药品专家委员会（CDEC）用于向公共药品计划发布非约束性报销建议。然而，公共报销决策最终由省级层面确定，因各司法管辖区独立管理其药品计划，并基于当地卫生政策和预算决定目录纳入。
**T2DM成本-效益概要**
多种GLP-1RAs包括利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽和艾塞那肽已获加拿大卫生部批准用于成人T2DM的血糖控制。截至2024年，大多数省份的药品目录对司美格鲁肽（Ozempic）的纳入有限制，如要求记录二甲双胍降糖失败或存在禁忌证。替尔泊肽（Mounjaro）于2022年11月在加拿大获批用于成人T2DM治疗，但目前仍在积极 reimbursement 审查中，截至2026年2月尚未获得最终建议。
司美格鲁肽和替尔泊肽均伴随高昂成本，若自费则对多数人群不可及。在加拿大，司美格鲁肽每月约390加元，替尔泊肽每月约1,400加元，均取决于剂量和药房。许多私人保险计划可能部分或全部覆盖这些药物，但附带条件。鉴于Ozempic每年每人的报告成本近3,000加元，私人保险公司通常要求提供医学必要性证明，并先尝试二甲双胍等较便宜药物（年费用约930加元），方才给予报销。
2019年CDA报告显示，司美格鲁肽1 mg作为二线治疗与卡格列净（一种SGLT2抑制剂）比较的增量成本-效用比（ICUR）为714,488加元，作为三线治疗为136,653加元；若司美格鲁肽价格降低33%（二线）和28%（三线），ICER可达50,000加元/QALY阈值。制造商提交的经济分析表明，需降价28%–55%方能使司美格鲁肽具有成本-效益；但CDA发现模型存在重大局限性，认为其不适用于成本-效益评估。相比之下，采用瑞典卫生经济学研究所-糖尿病队列模型（IHE-DCM）的加拿大成本-效用分析比较司美格鲁肽（1 mg每周）与卡格列净（300 mg每日），估计司美格鲁肽的ICER为每获得QALY 16,392加元，低于HTA讨论中常用的WTP阈值。这些显著差异可能归因于长期临床获益的假设不同。2024年国际荟萃分析包含15项成本-效益研究，表明在高收入国家80%的比较中，司美格鲁肽较DPP-4抑制剂更具成本-效益。近期基于FLOW试验的成本-效益模型发现，纳入慢性肾病后，司美格鲁肽使每位患者的QALY提高0.6，实现总体成本节省，成为优势治疗策略。此外，纳入心力衰竭（HF）住院的加拿大经济模型估计ICER为每获得QALY 72,962加元，降价后可改善至37,190加元/QALY。
在更新的经济分析中，替尔泊肽（15 mg）的ICER为每QALY 36,170美元，而司美格鲁肽（1 mg）为46,248美元。这些发现得到基于BRAVO糖尿病模型的另一经济分析支持，该模型报告替尔泊肽（15 mg每周）产生0.69 QALYs并节省约1,930美元。但需注意此为美国模型，美国2022年人均医疗支出约为加拿大两倍，故这些经济效益可能被高估。此外，替尔泊婷的新兴心血管结局数据尚未纳入经济模型，可能低估其长期临床获益和成本-效益。
**非糖尿病人群减重的成本-效益**
司美格鲁肽（Wegovy）于2021年获加拿大卫生部批准，用于BMI≥30 kg/m
2的肥胖成人或BMI≥27 kg/m
2且至少有一种体重相关合并症的超重成人的长期体重管理。替尔泊肽（Zepbound）于2025年5月按相同标准获批。对于无糖尿病患者，加拿大既往的药品可及性主要限于自费或特定私人保险计划，因公共药品项目对非糖尿病适应证的覆盖因省而异。例外情况是2025年7月CDEC建议报销司美格鲁肽用于BMI≥27 kg/m
2且已确诊心血管疾病的成人，认可其在合并心血管获益的肥胖管理中的作用，但附条件。
加拿大经济评估表明，这些药物在超重或肥胖人群中可以具有成本-效益，包括无糖尿病患者。基于STEP 1和STEP 2试验（其中27.6%为T2DM患者）的成本-效用分析估计，司美格鲁肽（2.4 mg）对比标准护理为每QALY 31,243加元，低于常用的50,000加元/QALY WTP阈值。敏感性分析显示，即使排除癌症、死亡、心血管疾病和骨关节炎手术风险降低等下游获益，仍保持成本-效益。部分已发表模型还提示适度减重可产生 substantial 节省：BMI 40人群中5%体重降低估计每年每位患者可节省约2,137美元，可能避免关节置换、阻塞性睡眠呼吸暂停治疗和其他昂贵并发症。相反，CDA 2022年对报销请求人群的基础评估未纳入某些合并症获益，估计当前目录价格下ICER约每QALY 205,000加元，分析认为需降价71%方能使司美格鲁肽具有成本-效益，导致不建议广泛公共资助的结论。
国际证据强化了模型假设的影响。美国分析纳入SELECT试验数据，预测在超重或肥胖且已确诊心血管疾病但无糖尿病的个体中，司美格鲁肽（2.4 mg）每100,000人40年内可预防2,791例非致死性心肌梗死、402例HF发作和115例心血管死亡。估计QALY增益为0.218，终生治疗成本47,353美元，抵消17,586美元的避免事件成本，净成本21,767美元，ICER为每QALY 136,271美元——在美国常用的150,000美元/QALY WTP基准范围内。但这些估计因医疗成本和基础设施差异不宜直接适用于加拿大。
对于替尔泊肽，基于SURMOUNT-1（无糖尿病队列）的终身模型估计，每周5、10和15 mg剂量的QALY增益分别为0.54、0.55和0.61，ICER范围为125,053–146,331美元/QALY。优先治疗III级肥胖可改善成本-效益至113,640美元/QALY。68周短期美国比较发现替尔泊肽相对于注射司美格鲁肽、口服司美格鲁肽和利拉鲁肽最具成本-效益，与口服司美格鲁肽相比ICER为34,212美元/QALY。就每1%减重的成本而言，替尔泊肽需985美元，而司美格鲁肽为1,845美元。
除身体健康指标外，替尔泊肽还显示出心理社会获益。SURMOUNT-4试验中，持续治疗较安慰剂撤药显著改善心理健康相关生活质量评分和体重相关心理社会功能。此外，观察性队列研究报告GLP-1RA使用者抑郁和焦虑发生率较低，治疗持续时间更长结果更好。荟萃分析也显示GLP-1RA使用者抑郁评定量表评分较对照治疗显著降低。虽尚未在经济模型中量化，但这些获益可能对未来成本-效益评估具有重要启示。
**未来考量**
新兴证据表明，肠促胰岛素类药物在血糖控制和减重之外还带来其他获益，如心血管事件和睡眠呼吸暂停发生率降低，并可能改善痴呆和骨关节炎。传统HTA设计围绕单一疾病终点构建，因此可能低估这些疗法的价值。捕获合并症效应、真实治疗持续时间和真实世界依从性的模型，即使在高昂年均成本（司美格鲁肽约4,700加元，替尔泊肽约17,200加元）下，也常能使增量成本-效果比进入WTP阈值范围内。
具体而言，CDA得出结论认为，司美格鲁肽与体重相关并发症治疗之间的关联证据不足，因STEP试验未将心血管事件、骨关节炎和睡眠呼吸暂停等合并症作为研究结局。CDA 2022年经济重分析假设约3年治疗使用时间，停药后体重反弹基于STEP 5试验结果。相比之下，其他经济报告未应用最大治疗持续时间，而是通过建模各种停药场景和假设来纳入患者依从性的其他表现形式，以观察QALY和ICER的变化。例如，SELECT试验最初假设患者停药后会恢复所有减失体重，与安慰剂组相似；但部分专家目前假设停药后仅恢复原始BMI的95%，使QALY增益从0.218增至0.252，ICER进一步降至118,239美元。这一建模假设与SURMOUNT-4的证据一致，后者显示患者停药后并未完全恢复初始体重。在经济模型中纳入真实世界依从性和停药模式对改善长期成本-效益理解至关重要。例如，加入下游效应使葡萄牙ICER降至13,459欧元；加拿大较高的肥胖相关住院成本意味着国内数值甚至更低。
总之，基于观察到的临床结局和经济评估，肠促胰岛素类药物不仅临床有效，对于T2DM和减重也可具有成本-效益。其成本-效益取决于比较药物的可及性、定价，以及最重要的下游获益考量。经济模型一致显示，通过进一步降价或针对高危人群（特别是已确诊心血管疾病者，因其体验到更大的绝对获益如MACE和住院减少）使用，可改善这些药物的ICER。将GLP-1RAs纳入加拿大公共药品资助范围的扩展，取决于经济模型和定价谈判。实用性试验可提供真实世界结局数据，通过解决传统随机试验的局限性（如长期依从性和结果对所有患者的可推广性）来支持报销决策。
**未来潜在适应证领域**
除已确立的血糖控制和体重管理作用外，GLP-1受体激动剂和双重激动剂正在多种疾病领域接受研究。初步证据提示其在物质使用障碍中的潜在获益，涉及630名参与者的五项随机对照试验观察到尼古丁和酒精使用减少。鉴于2020年物质使用给加拿大造成约491亿加元损失，主要由生产力损失和医疗支出驱动，即使适度临床效应也可通过减少住院、慢病护理需求和改善劳动力参与产生 substantial 经济抵消。
在生殖健康领域，肠促胰岛素类药物可能改善肥胖相关不孕结局。早期数据表明GLP-1RAs对多囊卵巢综合征有效，荟萃分析发现GLP-1RA使用与更高妊娠率、改善月经规律性和更佳激素 profile 相关。肝脏获益也在涌现：在代谢功能障碍相关脂肪性肝病和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中，司美格鲁肽在ESSENCE试验中使近三分之二患者实现MASH缓解且不进展纤维化；替尔泊肽在II期SYNERGY-NASH试验中使超过半数治疗患者实现MASH缓解。若在长期研究中得到证实，这些效应可减少后续对肝移植等高成本干预的需求，对增量成本-效果比和报销决策产生有利影响。取决于效应幅度，这些获益可能具有成本-效益。
**结论**
本综述考察了肠促胰岛素类药物，特别是司美格鲁肽和替尔泊肽，用于T2DM、肥胖和其他适应证患者的最新临床和经济学证据。尽管采购成本高，肠促胰岛素类药物对T2DM和非T2DM患者均提供 substantial 临床获益，如降低HbA
1c水平和减少心血管风险，有助于预防长期并发症、减轻未来医疗支出，最终增强其成本-效益。然而，当前经济评估可能仍因未充分计入这些疗法的多方面效应而低估其价值，导致在当前价格下ICER超出常用阈值，促成限制性或有条件的报销决策。此外，因经济评估并非为直接比较设计，难以确定哪种适应证提供最大经济效益。需要未来证据发展以更好捕捉扩展的治疗效应范围，尤其对无糖尿病个体。公共资助肠促胰岛素类药物的未来依赖于价格谈判和成本-效益指标以确保良好价值，以及卫生系统是否演变以认可这些疗法可能提供的额外价值。有必要努力发展修订的HTA框架，纳入扩展的获益范围，以适当桥接这一药物类别的临床潜力与其价值，随着其潜在获益的更多证据不断涌现。
