停用或减少呼吸联合治疗对CFTR调节剂有效性的影响

《Journal of Cystic Fibrosis》：Effect of discontinuation and reduction of respiratory cotherapies on the effectiveness of CFTR modulators

　　

背景：研究人员评估了在法国接受伊伐卡托（IVA）或鲁玛卡托/伊伐卡托（LUM/IVA）治疗的囊性纤维化（CF）患者中，启动CFTR调节剂是否伴随呼吸联合治疗的减少或停用，并确定此类减少或停用是否会降低CFTR调节剂对临床状态的疗效。 方法：研究人员利用法国囊性纤维化登记系统（FCFR）与法国国家健康数据系统（SNDS）的关联数据，开展了一项全国性回顾性队列研究，纳入2012年至2020年间启动IVA或LUM/IVA且治疗至少6个月的6岁及以上法国CF患者。呼吸联合治疗的暴露定义为至少一次阿奇霉素、重组人脱氧核糖核酸酶（RhDNase）或吸入抗生素（阿曲南、多粘菌素E甲磺酸盐、妥布霉素）的配药事件。 结果：共纳入1378例CF患者，其中>90%接受LUM/IVA治疗。成人中25%、儿童中17%停用多姆酶α；成人和儿童中各19%停用阿奇霉素；近40%成人停用三种吸入抗生素中的至少一种。呼吸联合治疗的停用对第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%）、静脉抗生素疗程数或总抗生素疗程数均无影响（FEV1%效应值0.13，95%CI：-1.44~1.70；静脉抗生素疗程效应值-0.03，95%CI：-0.18~0.13；总抗生素疗程效应值0.04，95%CI：-0.25~0.32）。 结论：这项真实世界研究显示，在启动LUM/IVA或IVA后的1年内，呼吸联合治疗的停用或减少率较高，且未观察到可测量的临床影响。

研究背景与意义

囊性纤维化（CF）是一种由CFTR蛋白功能缺陷引起的遗传性疾病，肺部病变是主要致死原因。过去十年，CFTR调节剂的出现显著改善了患者肺功能并减少肺急性加重，为CF治疗带来突破。然而，现有指南仍推荐患者在启动CFTR调节剂后继续常规对症治疗，因为其对疾病进展的长期疗效尚未完全明确。关键随机对照试验证实CFTR调节剂的获益时，均要求患者维持原有标准治疗不变，因此“减少常规治疗是否会削弱CFTR调节剂的疗效”这一临床实际问题缺乏证据支持。既往真实世界研究多关注CFTR调节剂对症状性呼吸治疗使用的降低作用，且研究对象集中于伊伐卡托（IVA）和艾来卡托/特扎卡托/伊伐卡托（ETI），针对鲁玛卡托/伊伐卡托（LUM/IVA）的研究较少，且从未有研究评估停用常规治疗对CFTR调节剂有效性的影响。在此背景下，发表在《Journal of Cystic Fibrosis》的该研究旨在填补这一空白，为优化CF治疗策略提供依据。

关键技术方法

研究人员采用回顾性队列设计，数据来源于法国囊性纤维化登记系统（FCFR）与法国国家健康数据系统（SNDS）的关联数据库。研究纳入2012-2020年启动IVA或LUM/IVA且治疗≥6个月的6岁及以上法国CF患者，排除数据不一致或随访期间死亡者。将患者分为呼吸联合治疗停用组（启动后1年内较启动前6个月停用至少一种目标药物）、剂量减少组（启动后1年内较启动前6个月剂量减少≥50%，含100%减少即停用）及对照组。主要结局指标为最佳年度FEV₁%、静脉抗生素疗程数和总抗生素疗程数的变化。采用逆概率处理加权（IPTW）法平衡组间混杂因素，通过标准化差异（ASD≤0.10）验证平衡效果，使用线性回归模型估计效应值及95%CI，并进行亚组分析和敏感性分析。

研究结果

3.1 基线特征

研究最终纳入1378例患者，儿童占57.9%（798例），>90%接受LUM/IVA治疗。成人平均FEV₁%为67.4%，儿童为95.7%；17.1%成人慢性定植铜绿假单胞菌；27.9%成人患CF相关糖尿病（CFRD）；40.3%患者存在营养不良。

3.2 呼吸联合治疗变化

启动前6个月，85.0%患者（1171例）至少使用一种呼吸联合治疗。启动后1年内，57.0%患者减少用药，43.4%停用至少一种药物；成人停药率（48.1%）高于儿童（39.9%）。具体药物中，多姆酶α成人停药率25.3%、儿童17.7%；阿奇霉素成人与儿童停药率分别为19.0%和19.9%；三种吸入抗生素的整体停药率近40%。

3.3 肺功能与抗生素使用变化

从启动前1年到启动后1年，患者最佳FEV₁%从83.8%升至85.5%，增加2.6%；年均抗生素疗程从3.7次降至2.9次，减少25.6%，成人与儿童趋势一致。

3.4 剂量减少对CFTR调节剂有效性的影响

经IPTW平衡后，剂量减少组与无减少组的基线特征均衡。结果显示，剂量减少对FEV₁%变化（效应值-0.69，95%CI：-2.25~0.87）、静脉抗生素疗程变化（效应值-0.01，95%CI：-0.16~0.14）及总抗生素疗程变化（效应值-0.03，95%CI：-0.31~-0.25）均无显著影响（P均>0.05），成人与儿童亚组结果一致。

3.5 停用对CFTR调节剂有效性的影响

经IPTW平衡后，停用组与无停用组基线特征均衡。结果显示，停用对FEV₁%变化（效应值0.13，95%CI：-1.44~1.70）、静脉抗生素疗程变化（效应值-0.03，95%CI：-0.18~0.13）及总抗生素疗程变化（效应值0.04，95%CI：-0.25~0.32）均无显著影响（P均>0.05），成人与儿童亚组结果一致。仅针对LUM/IVA患者的敏感性分析结果同样无统计学意义。

讨论与结论

这是首项基于临床数据库与配药数据库关联数据，评估IVA或LUM/IVA治疗CF患者呼吸联合治疗停用或减量的研究。研究首先证实了LUM/IVA启动后1年内，约20%患者停用多姆酶α和阿奇霉素，近半数患者停用至少一种吸入抗生素。其次，经IPTW校正混杂因素后，未发现呼吸联合治疗的停用或减量对LUM/IVA或IVA的肺功能及抗生素使用疗效产生显著有害影响。

研究局限性包括：基于配药数据可能低估实际停药率；无法区分停药原因是临床决策还是患者依从性差；未纳入胸部物理治疗等其他干预措施；FEV₁%和抗生素疗程不能完全反映长期肺损伤，需更长随访期验证。优势在于全国性队列的大样本量，以及结合登记系统与医保数据的多维患者表型信息，提升了结果的真实世界代表性。

结论指出，LUM/IVA的使用已在不引起可测量临床恶化的前提下，改变了部分患者的伴随治疗模式，这为CF治疗策略的优化提供了依据，未来需进一步在ETI治疗人群中验证这些发现。