综述：普遍性宫颈长度筛查联合针对短宫颈的阴道孕酮治疗能否降低早产？系统综述与Meta分析

《Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica》：Can universal cervical length screening with vaginal progesterone for a short cervix reduce preterm birth? A systematic review and meta-analyses

　　

引言

全球早产（PTB）发生率尚未下降，由于与早产相关的并发症，每年约有100万5岁以下儿童死亡。针对短宫颈女性实施普遍性宫颈长度筛查，并随后给予孕酮治疗，已被提出作为一种预防策略。本研究系统评估了该策略在降低早产（PTB）发生率及改善新生儿结局方面的有效性。

材料与方法

研究人员开展了已在PROSPERO（CRD42024605203）注册的系统文献检索与Meta分析。于2024年10月检索Medline、Embase和Cochrane Library，并于2025年9月更新检索。符合纳入标准的研究包括随机对照试验（RCT）、队列研究和系统综述，研究对象为无症状单胎妊娠女性；比较普遍性中孕期经阴道超声进行宫颈长度筛查并对短宫颈者给予孕酮治疗，与未筛查之间的差异。关注结局包括任何早产、自发性早产（sPTB）及新生儿结局。研究分别采用GRADE（Grading of Recommendations, Assessment Development and Evaluations）方法评估RCT和队列研究的证据确定性。

结果

共纳入2项RCT（1634名参与者）和4项队列研究（425735名参与者）。RCT结果显示，与未筛查相比，筛查后在任何早产、自发性早产（sPTB）、围产期/新生儿死亡率或患病率方面均未见统计学显著降低。相比之下，队列研究的Meta分析显示，任何早产<37周显著降低；校正比值比（aOR）为0.87，95%置信区间（CI）0.78–0.98；自发性早产（sPTB）<37周的相对风险（RR）为0.82，95% CI 0.70–0.96。队列研究的Meta分析还显示，自发性早产（sPTB）<34周及<32周亦有显著下降。队列研究未提供新生儿结局数据。由于精确性有限且缺乏显著结果，RCT证据确定性被评定为极低。尽管队列研究的Meta分析显示出显著相关性，但由于间接性以及观察性研究设计固有的高偏倚风险，其证据确定性同样为极低。

结论

基于极低确定性的证据，目前尚不明确，对于短宫颈女性，普遍性宫颈长度筛查后给予孕酮治疗，与未筛查相比，是否能够降低早产（PTB）或影响新生儿结局。在提出推荐意见前，仍需开展样本量更充分的试验。

1 INTRODUCTION

早产（PTB）定义为妊娠未满37周分娩，仍是全球重大公共卫生问题。尽管孕产妇保健水平持续进步，全球早产率并未明显下降。2020年全球约有1340万婴儿早产，约占全部新生儿的10%，其中超过40%在新生儿期发生并发症，并导致每年约100万名5岁以下儿童死亡。早产存活儿还面临更高的短期与长期并发症风险，同时给社会医疗系统带来显著经济负担。

早产通常分为自发性早产（sPTB）和指征性早产。自发性早产约占全部早产的²/₃，其发生与多种病理过程相关。虽然既往一次或多次自发性早产是最强危险因素，但约50%的早产孕妇并无可识别危险因素。因此，生物标志物筛查或宫颈长度（CL）筛查对于识别无明确高危因素的女性具有重要意义。大量研究表明，经阴道超声测得的短宫颈是早产的重要危险因素，但其在低风险人群中的患病率较低，且预测准确性中等，加之“短宫颈”的最佳截断值仍存在争议，使得单胎妊娠女性普遍性筛查的临床价值仍未定论。孕酮被认为是当前最有前景的早产预防措施之一。既往Meta分析提示，阴道孕酮可使任何早产发生率降低22%–38%，且对<33周早产的预防证据最为稳健。基于此，本系统综述旨在评价：对于无症状单胎妊娠女性，实施经阴道超声普遍性宫颈长度筛查，并对短宫颈者给予孕酮治疗，是否能够降低早产发生率并改善围产结局。

2 MATERIAL AND METHODS

本研究遵循系统综述和Meta分析优先报告条目（PRISMA）规范，并已预先注册于国际系统综述前瞻性注册平台（PROSPERO）。研究按照预先设定的PICO框架开展，其中研究对象为无早产临床症状的单胎妊娠女性；干预措施为孕早期或孕中期经阴道超声宫颈长度筛查，若发现短宫颈，则给予阴道或口服孕酮，可合并其他治疗；对照为未接受筛查的单胎妊娠女性。主要结局包括任何早产、自发性早产及围产期死亡率、新生儿死亡率和严重新生儿并发症等。

检索方面，研究人员系统检索了Medline、Embase和Cochrane Library，并补充检索北欧卫生技术评估（HTA）机构网站、参考文献列表以及临床试验注册平台。纳入研究类型包括随机对照试验（RCT）、至少包含1000名筛查女性的队列研究，以及2020年后发表的系统综述。文献筛选由两位研究者独立完成，之后经项目组共识会议确定最终纳入研究。数据提取由至少两位作者独立进行并交叉核对，提取内容包括研究设计、样本量、筛查时点、宫颈长度截断值、纳排标准、早产预防措施、伴随干预及结局指标。

方法学质量评价方面，RCT采用修订版Cochrane偏倚风险工具（RoB 2），队列研究采用非随机研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I）并结合瑞典卫生技术评估与社会服务评估机构（SBU）修订版清单。统计分析中，RCT与队列研究分开进行Meta分析；采用随机效应模型和固定效应模型，报告相对风险（RR）或在可获得时采用校正比值比（aOR），并给出95%置信区间（CI）。证据确定性使用GRADE方法分别对RCT和队列研究评估。原计划进行基于宫颈长度截断值、既往早产史、筛查孕周及治疗方案的亚组分析，但最终因数据不足未能实施。

3 RESULTS

3.1 Study selection

两次检索共获得去重后2412条记录。经摘要筛查和全文评估后，最终纳入6篇文献，包括2项RCT和4项回顾性队列研究。RCT共纳入1634例，队列研究共纳入425735例。研究筛选流程符合PRISMA框架，显示该综述在文献识别、筛查和纳入方面具有较规范的方法学过程。

3.2 Study characteristics

纳入研究在地区、设计及干预构成方面存在一定异质性。大多数研究排除了既往早产、自发性早产、孕中期流产或宫颈手术史等高危人群，仅1项研究纳入了妊娠24周后分娩的单胎妊娠广泛人群。筛查时间大致位于孕16–24周之间，短宫颈截断值多采用≤25 mm，少数研究采用<25 mm、≤20 mm或≤15 mm。短宫颈检出率为0.9%–6.6%。RCT中接受阴道孕酮治疗的比例仅为1.4%和2.2%，队列研究中为0.2%–6.6%。所有研究均未使用口服孕酮，且除1项研究外，多数研究在孕酮基础上合并宫颈环扎术或子宫托（pessary）等措施，提示干预并非单一“筛查+孕酮”模式，而更接近真实世界综合管理策略。

3.3 Study quality, including risk of bias assessment

研究质量总体有限。2项RCT均存在一定偏倚风险，例如缺乏盲法评估、信息缺失及样本量偏小，导致结果精确性不足。其中1项RCT在人群选择和临床情境描述方面还存在间接性问题。4项队列研究的方法学问题更为突出，多项研究存在直接性不足、选择偏倚、基线混杂因素报告不充分以及结局精确性差等问题。尤其是部分前后对照研究中，对照组中仍有相当比例接受了筛查，削弱了比较的清晰性；另有研究未充分报告基线特征，或通过倾向评分匹配排除了大量原始样本，增加了选择偏倚。综合来看，无论RCT还是队列研究，多数关键结局的GRADE证据等级均被评定为极低。

3.4 Effect of intervention

研究结果按任何早产、自发性早产和新生儿结局进行汇总。总体而言，RCT与队列研究结果方向并不一致：RCT未显示明确获益，而队列研究的Meta分析则提示部分早产结局存在统计学显著下降。然而，由于队列研究偏倚风险高且存在临床异质性，这种关联尚不足以支持因果推断。

3.5 Any PTB

关于任何早产，1项RCT及2项队列研究提供了数据。RCT未显示筛查可降低<37周、<34周、<32周、<30周、<28周或<24周的任何早产发生率。相反，2项队列研究合并分析显示，筛查组任何早产<37周发生率低于未筛查组，aOR为0.87（95% CI 0.78–0.98），提示相对风险小幅下降。另1项队列研究还显示，任何早产<34周和<32周的发生率也有统计学显著降低。然而，这些结果均来自观察性研究，证据确定性极低。

3.6 Spontaneous PTB

所有纳入研究均报告了自发性早产（sPTB）相关结局。2项RCT的Meta分析未发现筛查在任何预设孕周截点上可显著降低自发性早产。相比之下，3项队列研究合并分析显示，自发性早产<37周、<34周和<32周的发生率在筛查组均显著低于未筛查组，RR分别为0.82、0.77和0.68。个别单项队列研究还对<35周、<28周和<24周的自发性早产进行了报告，但结果并不一致，部分未达统计学显著性。总体上，观察性证据提示筛查策略可能与自发性早产风险下降相关，但由于偏倚和间接性问题，尚不能确认该效应由筛查本身所致。

3.7 Neonatal outcomes

新生儿结局仅见于2项RCT。结果显示，筛查策略并未降低围产期死亡率，也未降低严重新生儿并发症复合结局。对于呼吸窘迫综合征、脑室内出血等具体新生儿不良结局，同样未观察到显著改善。由于事件数少且样本量有限，这些结局的证据确定性亦为极低。

3.8 Subgroup analyses

预先计划的亚组分析，包括不同宫颈长度阈值、是否有既往早产史、孕早期与孕中期筛查以及是否排除合并其他治疗的研究，均因原始数据不足而未能实施。这限制了对特定亚群体潜在获益的进一步判断。

4 DISCUSSION

本系统综述的核心结论是：目前尚不确定普遍性宫颈长度筛查联合针对短宫颈的阴道孕酮治疗，是否确实能够降低早产或改善新生儿结局。该结论主要基于RCT未见明确获益，而队列研究虽提示获益，但证据确定性极低。作者指出，RCT理论上较观察性研究更能支持因果推断，但本综述纳入的2项RCT样本量较小，且预期效应设定较为乐观，导致统计功效不足。以其中1项试验观察到的效应量估算，若要检出显著差异，可能需要超过16000例受试者。

对于队列研究中观察到的有利关联，作者持谨慎态度。虽然其Meta分析提示任何早产<37周以及自发性早产<37周、<34周和<32周风险下降，但多数研究缺乏完整基线特征与充分校正分析，且观察到的效应量不足以克服偏倚风险带来的不确定性。因此，不能据此断定筛查策略在群体层面具有确定疗效。

文章还对既往系统综述和国际指南进行了比较。与较早综述将RCT和队列研究合并分析不同，本研究将两类研究分开处理，以避免观察性数据主导总体结论。作者认为，在临床与方法学异质性明显的情况下，这种处理更为合理。对于国际实践现状，尽管部分学会和社论支持实施普遍性宫颈长度筛查，但多数国家及国际妇产科组织仍主要推荐对早产高危女性进行靶向筛查，本研究结果总体支持较为审慎的立场。

在优势与局限方面，本综述的优势包括预设纳入标准、系统化偏倚风险评估、RCT与队列研究分开分析，以及由相关领域专家和HTA专家共同参与。局限性则包括纳入研究数量少、RCT不足、普遍排除高危女性从而影响外推性，以及实际接受孕酮治疗的人数比例较低。此外，多数研究中的干预并非单纯孕酮，而是合并宫颈环扎术或子宫托，限制了对“筛查+阴道孕酮”单一策略效果的精确判断。

作者进一步指出，从卫生系统角度看，在具有标准化产前保健体系的地区，将宫颈长度筛查整合至常规孕中期超声可能具有可行性，但前提是具备经阴道超声能力、规范培训和持续质量控制。尽管决策分析模型提示该策略可能具有成本效果（cost-effectiveness），但模型结果高度依赖治疗有效性的假设，而这一点目前尚缺乏高确定性RCT证据支持。为解决现有证据不足，作者建议未来开展样本量充足的前瞻性研究，甚至可考虑阶梯楔形整群随机对照试验设计，以在真实世界临床实践中更可行地获得高质量证据。

5 CONCLUSION

综合现有证据，普遍性宫颈长度筛查后对短宫颈女性给予孕酮治疗，是否能够降低早产发生率或改善新生儿结局，仍无法得出确定结论。RCT未显示统计学显著获益，队列研究虽提示早产风险下降，但由于间接性和高偏倚风险，证据确定性极低。未来仍需开展设计更严谨、样本量更充分的随机试验，以为临床推荐和卫生政策制定提供可靠依据。