吡啶基配位Pd催化剂在有氧条件下芳基卤化物与苯基硼酸交叉偶联中的新型催化性能

《RSC Advances》：Novel catalytic properties of pyridyl-bonded Pd-catalysts in cross-couplings of aryl halides with phenyl boronic acid under aerobic conditions

　　

研究人员开发了一系列稳定、易于获得、高效且可循环使用的无膦（phosphine free）Pd催化剂，并以Suzuki–Miyaura交叉偶联作为模型反应体系考察其催化活性。2-苯甲酰基吡啶-N(4)-取代硫代半卡巴腙形成组成为[Pd{(2-py-N)(Ph)CN–NC(–S)–N4HR}Cl]的化合物（R = H、Me、Et、Ph），分别标记为Cat 1(H)、Cat 2(Me)、Cat 3(Et)和Cat 4(Ph)；其命名依据为–N4HR位点上的R取代基。这些以{Pd(NNS-L)Cl}为中心骨架的配合物，其催化活性通过以简单芳基溴化物和芳基碘化物为底物的S-M（Suzuki–Miyaura）偶联反应进行了研究。由此，在有氧条件下、50 °C、水性乙醇介质中，以K₂CO₃为碱并在Pd催化剂存在下，一系列芳基卤化物（R–X）、Ph–X、p-NC–C₆H₄–X、p-MeO–C₆H₄–X和p-Me–C₆H₄–X（X = Br、I）与苯基硼酸的C–C交叉偶联均得以成功实现。各催化剂均可活化芳基卤化物中的C–Br和C–I键，并由两类卤代物高分离收率及高TON（turnover number，周转数）地生成二芳基产物Ph–Ph、p-NC–C₆H₄–Ph、p-MeO–C₆H₄–Ph和p-H₃C–C₆H₄–Ph。芳基卤化物Y–C₆H₄–X中C–X键（X = Br、I）对氧化加成的反应性按如下顺序变化：Y = CN > H > MeO ～ Me（Y与X呈反位）。这些结果属于初步研究，为今后确立此类配合物作为相关转化反应的潜在优良催化剂奠定了基础。该催化体系具有若干重要特征，包括水性乙醇介质、可回收性以及无膦特性。

该文发表于《RSC Advances》，围绕一类吡啶基配位、无膦（phosphine free）的Pd^II催化剂在Suzuki–Miyaura交叉偶联中的应用展开，重点评估其在空气条件下、绿色溶剂体系中促进芳基卤化物与苯基硼酸构建C–C键的性能。Suzuki–Miyaura交叉偶联是有机合成中制备联芳基及取代芳香化合物的核心方法，在高分子单体、天然产物、农用化学品和药物分子构建中具有重要价值。长期以来，该反应高度依赖Pd催化剂，但既有体系常存在若干共性问题，例如含膦配体体系易发生配体氧化、部分催化剂稳定性不足、产物与催化剂分离困难、常需使用二氧六环、甲苯、DMF、PEG等高沸点溶剂，且不少反应还需要惰性气氛保护。这些局限性削弱了Suzuki–Miyaura反应在绿色化学和工业放大中的应用潜力。尤其对于纳米颗粒或团簇型Pd催化剂，药物相关产物中残留Pd金属的问题亦是重要现实障碍。因此，开发兼具稳定性、可循环性、易分离、低沸点绿色溶剂适用性以及常压空气条件适应性的Pd催化体系，具有明确的方法学意义和应用价值。

在这一背景下，研究人员选择了基于2-苯甲酰基吡啶-N(4)-取代硫代半卡巴腙的Pd配合物作为研究对象。此类配体属于三齿N,N,S供体体系，能够通过吡啶氮、亚胺氮和硫醇盐硫与Pd中心形成稳定配位，构建{Pd(N,N,S-L)Cl}核心结构。硫代半卡巴腙类配体由于成本较低、合成便利且配位化学丰富，近年来在催化领域受到关注；而本文所用的吡啶基硫代半卡巴腙更因其独特配位行为和潜在半不稳定性（hemilabile，部分配位位点可可逆解离）而具有催化研究价值。本文并不着重于新配合物本身的首次制备，而是将既有已表征的四种Pd配合物Cat 1(H)、Cat 2(Me)、Cat 3(Et)和Cat 4(Ph)系统用于催化评价，探讨其对芳基溴化物和芳基碘化物C–X键活化及后续偶联的能力。研究结果表明，这一系列催化剂在50 °C、水/乙醇混合溶剂和空气条件下即可高效促进反应进行，并具备多次循环使用能力，显示出较强的稳定性和绿色应用潜力。

方法上，研究人员首先通过模型反应对碱和温度进行了筛选，选用溴苯与苯基硼酸在水性乙醇中的偶联作为测试体系，并以Cat 4(Ph)代表进行条件优化。比较NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃和Cs₂CO₃后，确定K₂CO₃在50 °C条件下兼具较好的反应效率与催化剂稳定性。随后，研究人员采用1 mol%催化剂、芳基卤化物1 mmol、苯基硼酸1.3 mmol、K₂CO₃ 2 mmol、乙醇/水体系，在常压空气中开展8轮连续原位补料循环反应，并以薄层色谱监测底物转化；产物经分离鉴定，催化剂循环前后则通过紫外-可见吸收光谱与熔点进行稳定性比较。底物包括未取代与对位取代的芳基溴化物和芳基碘化物，来源均为商业化学品体系。

Results and discussion

Procedure for catalytic reactions and other details
在完成反应条件筛选后，研究人员确立了统一的催化流程：以Cat 1(H)、Cat 2(Me)、Cat 3(Et)或Cat 4(Ph)为催化剂，在乙醇/水混合介质中加入芳基卤化物、K₂CO₃和苯基硼酸，于50 °C、空气条件下进行偶联反应。该流程的一项关键特点是完成单轮反应后不分离催化剂，而是直接向同一反应体系中原位补加新一批底物继续反应，直至累计完成8个循环。研究人员指出，这种策略能够避免催化剂分离引起的时间消耗、催化剂损失、产率下降和溶剂浪费。8轮反应完成后回收的催化剂在熔点和UV-visible光谱上与反应前高度相似，显示出良好的结构保持性与重复使用能力。

Carbon–carbon cross coupling reactions
研究人员系统考察了四种Pd催化剂在Suzuki–Miyaura C–C交叉偶联中的表现。对未取代底物而言，溴苯和碘苯均可在四种催化剂作用下与苯基硼酸偶联生成联苯（Ph–Ph）。各催化剂均能有效活化C–Br和C–I键，并在8轮循环条件下维持催化活性。由于同一反应器内连续补料，8轮累计计算下的有效催化剂负载可降至0.125 mol%，体现了较高的催化利用效率。整体来看，所有催化剂均能在较温和条件下获得较高累计分离收率，说明该类吡啶基Pd配合物对Suzuki–Miyaura偶联具有普适催化能力。

进一步地，研究人员选择活性略优的Cat 4(Ph)考察取代芳基卤化物的底物适用性。对位氰基、甲氧基和甲基取代的溴苯与碘苯均可与苯基硼酸顺利偶联，分别得到p-NC–C₆H₄–Ph、p-MeO–C₆H₄–Ph和p-H₃C–C₆H₄–Ph等产物。结果表明，无论底物为芳基溴化物还是芳基碘化物，只要芳环对位带有相同取代基，均能导向相同联芳基产物。这说明该催化体系对不同离去基团的适配性较好，并能兼容不同电子效应的对位取代芳基底物。

Reaction data and interpretation
反应数据表明，未取代芳基卤化物中C–I键的活化明显快于C–Br键，这与一般有机金属催化中I > Br的离去基团活性规律一致。对于溴苯，单轮反应通常需要3.5–4.0 h；而对于碘苯，单轮反应通常仅需1.0–1.5 h。不同催化剂之间也存在一定差异，其中Cat 1(H)和Cat 4(Ph)在C–Br/C–I键活化中表现略优于Cat 2(Me)和Cat 3(Et)。在产率方面，未取代底物8轮累计分离收率为84%–95%，TON为670–760；其中Cat 1(H)和Cat 4(Ph)对应的TON通常更高。对于取代底物，累计分离收率为82%–89%，TON为660–710，整体依然处于较高水平。

对于取代基效应，研究人员基于Cat 4(Ph)体系归纳出芳基卤化物对位取代基对C–X键活化能力的影响顺序为Y = CN > H > MeO ～ Me。也就是说，对位氰基有利于促进C–Br和C–I键的活化，而对位甲氧基和甲基则使该过程相对变慢。这一趋势体现在单轮反应时间的显著差异上：对位氰基取代底物反应最快，而对位甲氧基和甲基取代底物反应时间较长。研究人员据此认为，芳环电子性质会显著影响氧化加成阶段的难易程度，从而决定整体偶联速率。

Novel features of catalysts
本文特别强调了该催化体系的若干方法学优势。首先，催化剂在50 °C的乙醇/H₂O低沸点混合溶剂中可形成适宜反应的均相体系，避免了高沸点有机溶剂带来的分离和环境负担。其次，催化剂无需每轮反应后分离，可直接进行原位补料并稳定运行8个循环，体现出良好的工艺便利性和资源利用效率。再次，催化剂反应前后熔点变化极小，UV-visible吸收光谱亦基本一致，说明催化剂主体结构在反应过程中保持稳定。研究人员据此提出，该反应更可能沿均相（homogeneous）路径进行，并认为这些结果不支持Pd纳米颗粒作为主要活性物种的形成。与此同时，K₂CO₃作为温和碱有助于维持催化剂稳定；相较之下，较强碱KOH在较高温度下会导致催化剂发黑，提示其可能发生分解或失活。

从结构角度看，催化剂中Pd中心由吡啶氮、亚胺氮和硫醇盐硫三齿配位，第四配位位点由氯离子占据。研究人员认为，该Pd中心的立体环境并不过度拥挤，这可能有利于芳基卤化物在催化过程中的氧化加成。同时，吡啶与硫醇盐基团的存在可能赋予体系一定的半不稳定配位特征，从而有利于偶联转化的发生。不过，作者也明确指出，本文属于方法学研究，尚未对完整催化循环机理作出阐明。

Discussion summary
综合全文，本文解决的是Suzuki–Miyaura偶联中“绿色、稳定、可循环、无膦、空气条件可操作”催化体系不足的问题。研究结果显示，吡啶基硫代半卡巴腙Pd配合物能够在空气中、50 °C、水性乙醇介质和K₂CO₃存在下高效催化芳基溴化物及芳基碘化物与苯基硼酸偶联，且在8轮连续补料循环中保持较高产率与TON。与传统需要惰性气氛、高沸点溶剂或膦配体的Pd体系相比，该体系在操作简便性、环境友好性和催化剂耐久性方面具有明显优势。研究还揭示了底物离去基团和对位取代基电子效应对反应性的系统影响，为后续催化剂设计和底物拓展提供了实验依据。尽管本文尚未深入解析机理，也未扩展至更惰性的芳基氯化物，但其作为一项初步而系统的催化研究，已经为相关偶联反应中此类吡啶基Pd配合物的进一步应用奠定了基础。

研究结论部分翻译如下：
总之，研究人员开发出一系列稳定、易于获得、可循环使用、吡啶基配位且无膦的绿色Pd催化剂，其中心骨架为{Pd(N,N,S-L)Cl}，可用于Suzuki–Miyaura交叉偶联反应，并有望拓展至其他偶联转化。在本研究中，未取代和取代的芳基溴化物、芳基碘化物与苯基硼酸之间的C–C交叉偶联均得以高效实现。所得产物无明显杂质，具有较高分离收率和TON。此类吡啶基配位Pd催化剂制备简便且稳定性良好，为其进一步应用于多种含卤有机化合物的交叉偶联反应提供了可靠基础，这些化合物具有生物化学和工业方面的重要意义。研究人员同时指出，活化更为惰性的芳基卤化物C–Cl键以及其他更具挑战性的底物，通常需要不同反应条件，这将作为后续研究计划的一部分。最后，作者指出，这些Pd催化剂中Pd金属与吡啶基、亚胺氮、硫醇盐硫及氯离子配位，相较于文献报道的相关金属-硫代半卡巴腙配合物，表现出更高的稳定性和更优的催化效率。