《Advanced Science》：Miniaturized Bidirectional Thermal Stimulation System Integrated With an Electrode Array for Recording Neural Activities
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探究大脑功能的神经机制，对于推进神经过程认知及开发有效治疗方案至关重要。传统神经调控技术通常仅提供单向控制——兴奋或抑制——限制了其对动态脑环路的解析能力。研究人员开发了一种集成多通道电极阵列的微型双向热刺激系统，可通过局部加热与冷却实现实时双向调控。该系统可
探究大脑功能的神经机制，对于推进神经过程认知及开发有效治疗方案至关重要。传统神经调控技术通常仅提供单向控制——兴奋或抑制——限制了其对动态脑环路的解析能力。研究人员开发了一种集成多通道电极阵列的微型双向热刺激系统，可通过局部加热与冷却实现实时双向调控。该系统可对脑温进行精确可逆的控制，在单一紧凑平台上同时实现兴奋与抑制功能。研究人员通过将系统靶向头固定小鼠的蓝斑（Locus Coeruleus, LC），验证了该系统的能力，诱导出强烈的、方向依赖性的神经活动变化及伴随的行为反应，如瞳孔扩张与收缩。与传统方法相比，该系统实现了高时间分辨率及刺激与记录的无缝集成。所提出的系统为解析神经环路的动态调控提供了强大且通用的工具，并为神经退行性疾病的治疗干预开辟了新途径。
《Advanced Science》刊发的这项研究针对神经调控领域长期存在的单向调控局限，开发了集成神经记录功能的微型双向热刺激系统，突破了传统技术在深脑精准调控与同步监测上的瓶颈。现有电刺激仅能激活神经环路，光遗传需基因操作且双模态调控难度大，化学调控时空精度低，既往热刺激设备体积大、仅适用于皮层表面或无法长期植入，且多数刺激与记录模块分离导致空间匹配性差。为解决这些问题，研究人员基于帕尔贴效应（Peltier Effect）设计了硅基神经探针与热调控模块的单体集成系统，通过聚酰亚胺管封装与聚苯乙烯微珠隔热优化热传导效率，实现了深脑区域的可逆双向调控。实验表明，该系统可精准抑制或兴奋蓝斑神经元活动，并同步诱发瞳孔收缩或扩张的行为反应，且未造成明显组织损伤，为神经环路机制研究与神经疾病治疗提供了新型工具。
关键技术方法包括：采用硅基神经探针加工工艺制备含32个铂黑微电极的单柄探针，通过聚酰亚胺管封装与聚苯乙烯微珠填充构建隔热结构，集成微型帕尔贴模块与铝制散热片实现双向温控；利用热致变色水凝胶可视化温度分布，结合有限元分析（Finite-Element Analysis, FEA）模拟脑组织内热扩散特性；选用9周龄C57BL/6野生型雄性小鼠为实验对象，通过立体定位手术将探针植入小脑或蓝斑，同步记录神经电活动与瞳孔动态变化，采用免疫荧光染色评估组织安全性。
研究结果如下：
2.1 双向热神经探针的设计、制备与封装
研究人员将双向热电刺激器、封装探针柄与金属集成印刷电路板（Printed Circuit Board, PCB）集成为单一平台，通过增大探针柄横截面积优化轴向热传导。硅基探针兼具温度刺激与记录功能，聚酰亚胺管（导热系数0.3 W/(m·K)）与内部微珠形成空气隔热层，减少热损耗。系统总体积约1 cm3、质量2.1 g，适配小鼠蓝斑靶向研究。
2.2 双向热神经探针的性能表征
电极经铂黑电镀后，1 kHz平均阻抗约25.0 kΩ，满足记录需求。0.35 A电流下探针体部20秒内降温至20.0°C，0.3 A电流下升温至30.0°C，探针尖端温度变化幅度较体部略低（约±8.0°C），且全程处于神经组织耐受的安全温度范围（30°C–45°C）。热致变色水凝胶实验显示，刺激影响范围以探针为中心横向扩展约200 μm，电流强度与调控面积呈正相关。有限元分析与脑组织原位测量验证了温度分布的对称性，血液灌注会部分抵消降温效应，但未影响调控稳定性。
2.3 局部脑区神经活动的双模态热调控
小脑植入实验表明，降温使神经元放电率降至基线水平的8.0%–22.7%，升温使其升至199.0%–322.0%，且效应呈剂量依赖性。距离探针越近的神经元对温度变化的响应越强，近场神经元降温后放电率可降至基线1.0%，远场神经元则需更大温度梯度才能显著抑制，证实热调控具有空间选择性“抑制/兴奋体积”。
2.4 利用热神经接口双向调控蓝斑活动与瞳孔动态
蓝斑靶向实验中，0.35 A降温使局部温度降低约6.0°C，蓝斑神经元放电率在6秒内被抑制约80.0%，同步诱发瞳孔收缩；升温4°C–5°C使放电率增至基线303.0%，瞳孔扩张约1.3倍。加热刺激后神经元放电率可持续升高约20秒，响应潜伏期加热为3.11秒、降温为5.7秒。免疫组化显示，重复刺激后未见明显神经元丢失或结构损伤，波形稳定性进一步证实热调控的生物安全性。
讨论与结论部分指出，该系统通过单体集成实现了高时空精度的双向神经调控与同步记录，解决了既往设备的体积大、热扩散不可控、缺乏记录功能等问题。热刺激的安全性与有效性在蓝斑调控中得到了验证，其瞳孔反应与神经活动的同步变化直接证实了蓝斑在自主神经调节中的作用。该技术具备转化潜力，未来可应用于帕金森病等疾病模型的治疗研究，通过优化隔热材料（如气凝胶）与多级帕尔贴模块，有望进一步拓展至大型动物模型的深脑调控。研究最终证实，这种集成化双向热神经接口为解析脑区功能与行为机制提供了新型平台，兼具基础研究与临床应用价值。
