多组分级联迈克尔加成/环化反应合成2H-色烯稠合噻唑并三唑衍生物：抗癌、抗菌及计算评估

《RSC Advances》：Multicomponent synthesis of 2H-chromene-fused-thiazolo-triazole derivatives via cascade Michael addition/cyclization reaction: anticancer, antibacterial and computational evaluations

　　

研究人员报道了一种高效合成一系列2H-色烯稠合噻唑并三唑衍生物的方法，该方法通过多组分级联反应实现C–N与C–S键的形成。所合成化合物经1H NMR、13C NMR、HRMS及单晶X射线衍射（XRD）全面表征。抗癌实验表明，在MCF-7细胞系中所有受试化合物的活性均优于MDA-MB-231与A549细胞系，其中化合物4f、4h和4i对MCF-7细胞系的细胞毒性显著优于阿霉素（Doxorubicin）。体外抗菌实验针对大肠杆菌（E. coli，PDB ID: 3G7E）和金黄色葡萄球菌（S. aureus，PDB ID: 3G7B）进行，化合物4a、4e和4i的抗菌效力优于庆大霉素（Gentamicin）。分子对接结果进一步证实活性化合物与目标蛋白的强结合亲和力。基于全局反应性参数的前线分子轨道（FMO）分析显示，化合物4a、4e、4f、4h和4i具有较高的稳定性；分子静电势（MEP）图揭示这些化合物具有较强的亲电反应潜力。此外，ADMET预测表明这些活性化合物具有良好的理化性质与药代动力学特征。综上，化合物4a、4e、4f、4h和4i被确定为具有双重抗癌与抗菌抑制活性的候选分子，可用于后续药物研发。

本研究发表于《RSC Advances》，针对全球癌症与感染性疾病负担加重、现有化疗药物选择性有限且耐药性问题突出的现状，研究人员设计合成了兼具抗癌与抗菌活性的2H-色烯稠合噻唑并三唑衍生物，旨在开发可同时作用于两类疾病的双功能抑制剂，以降低给药频率、减少副作用并延缓耐药性的产生。研究采用多组分级联反应策略，以水杨醛、反式-β-硝基苯乙烯与1,2,4-三唑-3-硫醇为原料，在碱催化条件下构建目标骨架，并通过核磁、质谱及单晶衍射确认结构。随后，研究人员通过体外细胞毒性实验、抗菌活性测试、分子对接、密度泛函理论（DFT）计算及ADMET预测系统评估了化合物的生物活性与成药性。结果显示，多个化合物在MCF-7乳腺癌细胞系中表现出优于阿霉素的活性，同时在抗菌实验中优于庆大霉素，且计算模拟与实验结果一致，验证了结构活性关系与结合机制。该研究为开发新型双功能小分子抑制剂提供了可行路径，并筛选出若干成药性良好的候选分子。

关键技术方法包括：以多组分反应（MCRs）实现复杂杂环的一步构建；采用MTT法评估化合物对MCF-7、MDA-MB-231、A549肿瘤细胞及HEK-293正常细胞的体外细胞毒性；通过最小抑菌浓度（MIC）与抑菌圈（ZI）测定评价抗菌活性；利用AutoDock 4.2.0软件对DNA拓扑异构酶IIα（PDB ID: 1ZXN）、凋亡调控蛋白BCL-2（PDB ID: 2W3L）及细菌DNA旋转酶（PDB ID: 3G7E、3G7B）进行分子对接分析；基于B3LYP/6-311G++(d,p)基组进行几何优化与前线分子轨道（FMO）分析；借助SwissADME与pkCSM平台完成药物相似性及ADMET性质预测。

研究结果如下：

化学合成：通过碱筛选与溶剂条件优化，确定以DABCO为催化剂、THF为溶剂、90°C反应1小时的最佳条件，底物适用范围广，产率良好至优异，结构经单晶X射线衍射确证。

抗癌评估：MTT实验显示，化合物4f、4h、4i对MCF-7细胞系的IC₅₀值分别为1.73±0.24 μM、5.47±0.72 μM、8.12±0.84 μM，优于阿霉素；Hoechst 33342与吖啶橙染色证实其诱导细胞凋亡作用。

分子对接分析（抗癌靶点）：化合物4f在1ZXN靶点的对接分数为?10.8 kcal mol^?1，与TYR6、ALA136等关键残基形成多重相互作用，活性最强。

抗菌评估：化合物4i对大肠杆菌与金黄色葡萄球菌的MIC均为10 μg mL^?1，ZI达19 mm，活性最佳。

分子对接分析（抗菌靶点）：化合物4i对3G7E与3G7B的对接分数分别为?9.6 kcal mol^?1与?9.3 kcal mol^?1，结合于DNA旋转酶的非传统抑制位点。

计算研究：FMO分析显示活性化合物HOMO–LUMO能隙为4.3724–4.5063 eV，稳定性高；MEP图揭示其电荷分布利于与靶蛋白形成氢键与静电作用。

药物相似性与ADMET预测：活性化合物符合Lipinski、Veber及Egan规则，口服吸收率高，急性毒性低于阿霉素，成药性良好。

讨论部分指出，化合物4i兼具优异的抗癌与抗菌活性，是最具潜力的双功能抑制剂；4a与4e可作为抗菌先导化合物，4f与4h则显示出选择性抗乳腺癌活性。研究强调了电子结构与生物活性之间的相关性，并为后续药物设计与优化提供了理论依据。结论部分确认，该多组分合成策略高效、原子经济性高，所得化合物在体外实验中表现出显著的生物活性与良好的成药性，为开发新型抗感染与抗癌药物奠定了坚实基础。