《Journal of Infection and Public Health》：Old drugs, new lifelines: an update on drug repurposing against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii
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耐多药（MDR)鲍曼不动杆菌是世界卫生组织(WHO)优先病原体之一，可在医院环境中持续存在并加重重症监护病房(ICU)患者的诊疗负担。药物重定位策略通过再利用已获批且安全性已知的药物以加速治疗手段的开发。本综述系统汇总了现有体外与体内证据，探讨了针对MDR鲍曼
耐多药（MDR)鲍曼不动杆菌是世界卫生组织(WHO)优先病原体之一，可在医院环境中持续存在并加重重症监护病房(ICU)患者的诊疗负担。药物重定位策略通过再利用已获批且安全性已知的药物以加速治疗手段的开发。本综述系统汇总了现有体外与体内证据，探讨了针对MDR鲍曼不动杆菌的候选重定位药物。抗肿瘤药物的重定位研究显示，其可降低细菌负荷并通过膜通透性增加增强多黏菌素B的抗菌活性；抗寄生虫药物则通过改变细菌表面电荷从而增强黏菌素的杀菌效果；此外，中枢神经系统(CNS)药物与传统抗生素存在协同作用。抗炎药物及其他非抗生素类药物亦显示出应用前景：双氯芬酸可增强黏菌素的杀菌活性，地氯雷他定可抑制生长并与美罗培南协同增效，而金诺芬与喷他脒联合应用则表现出杀菌效应。将上述研究信号转化为临床实践需关注剂量优化、给药方式及安全性评估，并开展严格的临床试验。总体而言，药物重定位策略，尤其与抗生素的合理联合应用，有望为重症MDR鲍曼不动杆菌感染提供近期可及的治疗选择。
**鲍曼不动杆菌概述**
**致病性与临床意义**
鲍曼不动杆菌已成为严重的医院获得性感染病原体， ICU患者为该革兰阴性菌感染的高危人群。该菌具有获取耐药基因的能力，且可在干燥表面长期存活，使其感染难以根除并易于在医院内传播。作为机会性致病菌，鲍曼不动杆菌主要攻击免疫功能低下患者，引发包括泌尿道感染、伤口感染、呼吸机相关性肺炎(VAP)及脑膜炎等多种严重感染。VAP是ICU患者，尤其是机械通气患者中最常见的医院获得性肺炎类型之一；医疗装置如呼吸机和导管是鲍曼不动杆菌定植的常见部位，显著增加了VAP的发生风险。血流感染进展迅速，抗生素耐药性导致其病死率居高不下，严重时可发展为脓毒性休克及多器官功能衰竭。伤口感染则延迟愈合、延长住院时间，烧伤患者因皮肤屏障破坏而尤为易感。
该菌对常规清洁方法及消毒剂具有极强耐受性，可在床栏、医疗装置及台面持续存活，因此严格的感染控制措施至关重要，包括专用设备使用、手卫生规范及有效消毒。鲍曼不动杆菌感染带来巨大的经济负担，包括住院时间延长、额外检测及患者隔离等，凸显了加强感染控制及研发有效治疗策略的迫切需求。
**抗生素耐药机制**
鲍曼不动杆菌的适应性源于多种耐药机制，主要分为三类：抗生素或靶点修饰、外排泵或孔蛋白改变，以及耐药基因水平转移(HGT)。靶点修饰通过降低抗生素结合效能产生耐药，如青霉素结合蛋白(PBPs)突变导致对β-内酰胺类耐药。产酶降解或修饰抗生素是另一重要机制：超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)介导对头孢菌素等药物的耐药，碳青霉烯酶则导致碳青霉烯类耐药，显著限制了治疗选择。
外排泵系统可主动将抗生素排出菌体，如AdeABC外排泵系统可介导对氨基糖苷类、氟喹诺酮类及四环素类的耐药。外膜蛋白(OMP)改变导致膜通透性降低，如CarO表达减少或缺失与碳青霉烯耐药相关。此外，鲍曼不动杆菌可通过质粒、转座子及整合子等移动遗传元件获取耐药基因。
生物膜形成是另一关键耐药因素，生物膜作为天然屏障保护细菌免受抗生素及宿主免疫系统攻击，导致医疗器械相关慢性感染及治疗失败。该菌还可进入活的非可培养(VBNC)状态以应对高渗、干燥、pH及温度极端、营养缺乏等环境压力；VBNC状态细胞代谢降低、基因调控改变，但仍保持膜完整性及潜在感染能力。糖氧酸循环及相容性溶质为其环境适应提供优势。
**替代治疗的需求**
细菌耐药性的广泛发展显著限制了治疗选择，同时新型抗生素研发管道明显放缓。制药企业因经济因素缺乏投资动力，且即使新药上市，耐药亦常在数年内迅速出现。此外，医疗及农业领域抗生素的过度使用与误用加剧了选择压力。
非抗生素替代疗法受到关注：单克隆抗体可通过特异性靶向细菌组分中和感染而不诱导耐药性；抗菌肽及预防性疫苗在预防与治疗方面显示出前景；基于外膜蛋白Oma87等免疫策略的疫苗在临床前研究中表现出器官保护作用及增强宿主清除感染的能力；被动免疫方法如靶向生物膜相关蛋白(Bap)及Omp34表面环的抗体在小鼠模型中显示出保护效果。
药物重定位作为应对策略日益受到重视。该策略利用已获批药物的已知安全性及药代动力学/药效学(PK/PD)数据，节省临床前毒性测试及早期临床试验时间，同时可发现针对细菌感染的新作用机制，绕过已建立的耐药通路。低清除率药物可能减少持留菌复苏窗口，但研究表明鲍曼不动杆菌即使在高浓度抗生素长时间暴露下仍可形成持留菌。
**重定位候选药物**
**抗肿瘤药物**
多种非抗生素抗肿瘤药物显示出抗MDR鲍曼不动杆菌的潜力。他莫昔芬作为选择性雌激素受体调节剂，兼具抗菌与免疫调节特性，可通过增加细菌膜通透性发挥杀菌作用，且不影响外膜蛋白表达或直接破坏膜完整性；其还可通过神经酰胺/蛋白激酶Cζ(PKCζ)通路增强中性粒细胞杀菌功能，并可能抑制细菌磷脂酶D。主要代谢物N-去甲基他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬及恩多昔芬对临床分离株具有杀菌活性。
丝裂霉素(MMC)作为DNA交联剂，可通过共价结合DNA双链干扰复制与转录，对静止期及生物膜相关细胞均有效，在感染幼虫模型中使存活率提高超过53%。5-氟尿嘧啶(5-FU)与阿奇霉素具有协同作用，可将耐药菌株的MIC
90降至临床相关水平。米托坦通过增加细菌膜通透性与多黏菌素B产生协同，对多黏菌素耐药菌株仍可完全抑制生长。沙利度胺衍生物如苯并噻唑-邻苯二甲酰亚胺系列通过氧化应激通路发挥抗菌作用。
**抗寄生虫药物**
氯硝柳胺通过改变细菌表面电荷恢复黏菌素活性，使黏菌素最低抑菌浓度(MIC)从≥256 μg/mL降至0.5 μg/mL，部分抑制指数(FICI)为0.25，增效达8,192倍。拉福沙昔胺同样通过增加外膜负电荷增强黏菌素-脂多糖(LPS)相互作用及膜通透性，体内研究证实可降低组织及血液细菌负荷。奥昔氯生的机制类似，对黏菌素敏感及耐药菌株均有效。硝唑尼特与黏菌素联合对黏菌素耐药菌株具有协同作用，并能抑制生物膜形成，减少黏菌素用量从而降低肾毒性及神经毒性风险。
**中枢神经系统药物**
苯二氮?类如氯硝西泮与环丙沙星联合在部分分离株中显示协同作用(FICI≤0.5)，其化学结构相似性（苯环及卤素原子）可能贡献抗菌效应。氟西汀和帕罗西汀等选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)与环丙沙星协同，使环丙沙星MIC从2048 μg/mL降至8 μg/mL，同时抗抑郁药自身MIC从256 μg/mL降至1 μg/mL，其作用机制涉及质膜完整性破坏及DNA损伤。
吩噻嗪类如氯丙嗪通过破坏钙调蛋白结合，损害ATP依赖性质子驱动力及主动转运；在微摩尔浓度下可显著抑制生物膜形成，而不产生显著细胞毒性。其通过抑制Ⅳ型菌毛产生，阻碍细菌黏附及生物膜初期形成。三氟拉嗪及硫利达嗪等衍生物对生物膜细胞具有活性，与β-内酰胺类、黏菌素及喹诺酮类联用可有效降低MDR菌株负荷。氟司必利作为二苯丁基哌啶类长效抗精神病药，通过干扰钙调蛋白活性发挥抗菌作用，与硫酸黏菌素联用对AB5075显示协同效应。
**抗生素及抗菌药物**
阿普拉霉素为氨基糖苷类兽用抗生素，因其分子结构及耐药谱差异，仅2%菌株MIC超过64 μg/mL；其衍生物"阿普拉格"具有更广抗ESKAPE病原体活性及更低耳毒性。达托霉素传统用于革兰阳性菌，与铁载体模拟物（如双儿茶酚化合物）结合后可通过"特洛伊木马"策略利用铁转运系统进入革兰阴性菌，对产碳青霉烯酶菌株仍有效。替考拉宁铁载体结合物同样通过革兰阴性菌能量依赖性铁获取途径实现靶向递送，扩展了糖肽类抗生素的治疗范围。
硝呋替康口服制剂对碳青霉烯耐药菌株具有体外活性，可作为尿路感染(UTI)的治疗选择；其通过金属离子（锌、铜）螯合、必需金属蛋白酶依赖通路阻断及外膜蛋白改变发挥杀菌作用，同时诱导渗透性细胞裂解。
**抗炎药物**
双氯芬酸作为非甾体抗炎药(NSAID)，单用无显著抗菌活性，但与黏菌素联合可下调Ⅳ型菌毛基因表达，增加氧化应激反应，从而提高黏菌素敏感性并降低其MIC。地氯雷他定为Ⅰ类抗组胺药，独特结构使其具有杀菌活性，单用MIC为64 μg/mL，与美罗培南联用可使地氯雷他定MIC从128 μg/mL降至0.5 μg/mL，美罗培南MIC从256 μg/mL降至128 μg/mL，同时具有超过90%的生物膜抑制率。
金诺芬与喷他脒联合对MDR鲍曼不动杆菌具有协同杀菌作用，8小时内可实现99%细菌杀灭；喷他脒通过增加膜通透性使金诺芬抗菌MIC降低≥1024倍。联合应用胍基聚碳酸酯等新型递送系统可增强其对革兰阴性菌的活性。
**其他药物**
大麻二酚(CBD)与多黏菌素B联合可抑制细胞包膜合成，作用于肽聚糖及LPS生物合成通路，同时抑制氨基糖及核苷酸糖代谢，导致核苷酸及肽库改变。该组合显著影响嘌呤及嘧啶代谢，在4小时时间点对肌苷、腺苷及脱氧鸟苷等中间产物的扰动最为明显。
他汀类药物通过干扰蛋白质异戊二烯化及破坏细菌细胞膜结构发挥抗菌作用，阿托伐他汀与妥布霉素对标准菌株具有相加效应。赖诺普利通过结合莽草酸激酶(SK)抑制莽草酸通路，该通路不存在于人体，具有良好选择性。双硫仑通过抑制金属β-内酰胺酶(MBLs)如NDM-1及IMP-7恢复碳青霉烯活性，锌依赖性诱导活性氧(ROS)产生导致氧化应激及生长抑制。
**重定位药物的药理学特征**
**给药途径与生物利用度**
给药途径显著影响药物药代动力学特性。口服给药（如6-巯基嘌呤、米托坦、氯硝柳胺）虽方便但首过代谢导致生物利用度低；鼻内给药可绕过首过效应，提高脑部药物浓度。注射途径（尤其静脉给药）可达到更高血浆浓度及疗效。口服生物利用度差的药物集中于胃肠道腔，可与黏菌素协同靶向肠道病原体而不显著吸收入血，降低肾毒性及神经毒性风险。纳米颗粒等先进递送技术可改善口服生物利用度差的药物吸收。
**给药持续时间与剂量**
慢性病治疗需较长疗程（2-4个月），但可能增加药物浪费；急性感染则需灵活调整。部分药物疗效随剂量增加而提高后进入平台期，需寻找最优生物剂量(OBD)以平衡疗效与毒性。PK/PD建模对转化体外活性至临床给药方案至关重要，需关注C
max/MIC、AUC/MIC及%T>MIC等指数。抗肿瘤药物的治疗窗窄，系统给药通常难以达到抗菌浓度而不引发不可接受的毒性，局部给药（如膀胱内、局部、吸入制剂）可实现高局部浓度而降低全身暴露。
**生物膜相关感染**
生物膜相关感染通常需要高于浮游菌的药物浓度才能清除，系统给药往往难以达到有效浓度，需结合药物浓度-时间-细菌反应的模型化方法实现精准给药。
**可及性与经济性**
高昂药价可及性差，尤其在中低收入国家(LMICs)导致治疗依从性下降；低成本生产可增强药物可及性，对重定位药物应对大流行等具有重要意义。
**挑战与未来方向**
**药物筛选技术**
计算技术的快速发展可加速药物重定位进程。分子对接、机器学习(ML)及人工智能(AI)为传统药物开发提供有效替代；高通量筛选技术可快速测试化合物活性；基于结构的虚拟筛选方法尤其适用于从现有药物中发现新型抗菌剂。
**从实验室到临床的转化**
从现有重定位药物看，仅赖诺普利最初通过计算重定位管道发现，其余多来自表型/体外工作或体内模型。将实验室发现转化为临床应用面临巨大挑战：体内pH、二价阳离子存在、药物吸收及PK等生理因素均可影响疗效。设计良好的临床试验对确定安全性、有效性及最佳剂量至关重要。
**对重定位药物的耐药性**
细菌可通过与传统抗生素相似的机制对重定位药物产生耐药。5-FU暴露30天可筛选出MIC增加32倍的耐药突变株，基因组研究显示upp基因突变导致尿嘧啶磷酸核糖转移酶(UPRT)功能改变。氯丙嗪及硫利达嗪对金黄色葡萄球菌及单核细胞增生李斯特菌的耐药涉及外排泵过表达及靶点改变。联合应用策略通过靶向多重通路降低耐药发生风险：外排泵抑制剂或膜通透性增强剂与抗生素联用可恢复敏感性；纳米颗粒等新型递送系统可提高感染部位药物浓度并克服生物膜屏障。
