《Journal of Infection》：Risk of severe influenza in people with a history of injection drug use in Ontario: A population-based nested case control study
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季节性流感在加拿大仍然是一个重大的公共卫生问题，每年导致约12,200例住院和3,500例死亡。在安大略省，季节性流感每年造成约3,700例住院。识别和表征最高风险人群对于制定 targeted 和有效的预防策略至关重要。已确立的重症流感危险因素包括慢性肺部疾
季节性流感在加拿大仍然是一个重大的公共卫生问题，每年导致约12,200例住院和3,500例死亡。在安大略省，季节性流感每年造成约3,700例住院。识别和表征最高风险人群对于制定 targeted 和有效的预防策略至关重要。已确立的重症流感危险因素包括慢性肺部疾病、心血管疾病和神经肌肉疾病。注射吸毒者可能因合并症和健康社会决定因素而面临流感风险。该研究旨在确定注射吸毒史是否为重症流感的危险因素。
研究人员开展了一项巢式病例对照研究，利用ICES（原临床评价科学研究所，formerly Institute for Clinical Evaluative Sciences）数据库。研究对2022年7月1日至2025年3月31日期间安大略省的成人进行了随访。病例组为因重症流感住院的成人，对照组为未因流感住院的成人。每例病例按年龄和性别匹配10例对照。注射吸毒暴露基于经过验证的算法确定，该算法利用住院或急诊就诊诊断、医师计费代码和阿片类激动剂治疗（opioid agonist treatment）数据。采用多变量条件logistic回归模型调整其他已知危险因素，包括社会人口学特征、合并症、疫苗接种和医疗保健利用情况。
研究结果显示，共纳入9,514例病例和95,140例匹配对照。病例组和对照组的中位（四分位距）年龄均为74（61-84）岁，女性占53%。病例组有559例（5.9%）和对照组有1,288例（1.4%）有注射吸毒史。在多变量条件logistic回归模型中，有注射吸毒史者因流感住院的调整比值比（adjusted odds ratio, aOR）为2.59（95%置信区间[confidence interval, CI] 2.29-2.92，P<0.0001）。
研究结论表明，注射吸毒者面临重症流感的实质性增加风险。包括疫苗接种运动在内的公共卫生工作应针对这一人群开展。
本研究基于加拿大安大略省约1,600万人口的省级行政健康数据，采用巢式病例对照设计，探讨注射吸毒史与需要住院治疗的重症流感之间的关联。研究背景源于注射吸毒人群面临多重生物学和社会因素交织影响，可能增加其重症流感易感性，包括阿片类药物使用导致的肺免疫功能受损、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染或慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）等合并症高发、以及集体居住或不稳定居住条件等。此外，社区数据显示该人群疫苗接种率较低，一项澳大利亚研究中仅24%的注射吸毒者在当季接种流感疫苗。社会决定因素如贫困和无家可归进一步加剧了流感相关发病率。然而，既往尚无基于人群的证据表明注射吸毒者是否增加需要住院治疗的重症流感风险，这一知识空白限制了针对性预防策略的制定。
该研究由ICES数据库支持，ICES作为安大略省卫生信息隐私法下具有独立法律地位的非营利研究机构，可在无需知情同意的情况下收集和分析医疗保健及人口统计数据。研究经女王大学健康科学及附属医院研究伦理委员会批准（TRAQ# 6043829）。巢式病例对照设计的选择基于流感住院相对罕见、病例与匹配对照的数据分析比纳入全省人群队列更具计算效率的考虑，且该设计简化了追踪注射吸毒史和流感疫苗接种等时变变量的评估。
研究队列包括2022年7月1日存活的安大略省成年居民，需具有有效的安大略省健康保险计划（Ontario Health Insurance Program, OHIP）覆盖，且至少3年OHIP资格以确保充分的合并症和危险因素回顾窗口。研究随访至2025年3月31日，涵盖三个流感季。
病例定义为因重症流感住院的个体，通过加拿大卫生信息研究所（Canadian Institute for Health Information, CIHI）出院摘要数据库（Discharge Abstract Database, DAD）中最主要诊断的国际疾病分类第十版加拿大修订（International Classification of Diseases 10th revision Canada, ICD-10-CA）代码J09、J10.0、J10.1、J10.8、J11.0、J11.1和J11.8确定。该算法经验证具有93%阳性预测值和91%阴性预测值。每例病例按1:10比例匹配对照，匹配条件为年龄（±2岁）、生物学出生性别和索引日期（±14天）。
注射吸毒史作为主要暴露因素，采用经过验证的算法识别，该算法基于ICES数据库，敏感性为89-92%，特异性为98.5-98.6%。算法采用索引日期前三年回顾期，包括以下任一标准：至少一次与药物使用或涉及潜在可注射药物的药物中毒相关的住院或急诊就诊；至少一次与药物依赖相关的OHIP医师计费代码；基于配药或医师费用代码的至少一次阿片类激动剂治疗。协变量包括安大略省卫生区域、长期护理居住状态、收入五分位数、城市居住地址、Charlson合并症指数（Charlson comorbidity index, CCI）中的个体疾病、透析接受情况、神经肌肉疾病、HIV感染、骨髓或实体器官移植史、索引日期前六个月流感疫苗接种情况，以及索引日期前90天内的住院或急诊就诊情况。
统计分析方法包括：使用中位数（四分位距）描述连续变量，使用频数和频率描述分类变量；采用条件logistic回归计算比值比（odds ratio, OR）；多变量条件logistic回归估计调整比值比（aOR），并计算E值以评估未测量混杂因素需要达到何等强度才能解释观察到的关联。
研究结果显示，研究队列共包括12,768,876名安大略省成人，随访期间纳入9,514例病例和95,140例匹配对照。病例组和对照组的中位年龄均为74（61-84）岁，女性占52.9%。病例组有559例（5.9%）有注射吸毒史，对照组为1,288例（1.4%）。
在条件logistic回归模型中，有注射吸毒史者因重症流感住院的未调整OR为4.66（95% CI 4.21-5.17，P<0.0001）。调整其他危险因素后，多变量条件logistic回归模型显示aOR为2.59（95% CI 2.29-2.92，P<0.0001）。该aOR高于除免疫抑制状态外的任何医学合并症，对应E值为4.62（95% CI 4.01-5.29），表明未测量混杂因素需要与注射吸毒史和重症流感均有至少4.62的OR关联才能完全解释观察到的关联。
在多变量模型中，其他显著危险因素包括：低收入五分位数、城市居住地址、长期护理居住（保护性因素）、各类CCI合并症（尤其是痴呆[aOR 2.22]、慢性肾病[aOR 2.15]、转移性恶性肿瘤[aOR 2.53]）、免疫抑制状态（骨髓移植受者[aOR 5.71]、实体器官移植受者[aOR 4.10]、白血病或淋巴瘤[aOR 2.70]、HIV/AIDS[aOR 3.02]）、以及索引日期前90天内的急诊就诊（aOR 3.23）和住院（aOR 1.26）。当前流感季疫苗接种显示保护性效应（aOR 0.55）。无证据表明模型变量间存在多重共线性（最大方差膨胀因子1.70）。
讨论部分，研究人员指出这是首个基于人群的研究表明注射吸毒史是需要住院治疗的重症流感的显著危险因素。与Parisi等人2023年的研究相比，后者仅发现注射吸毒史对ICU入住和机械通气可能有信号但无统计学意义，且仅纳入已住院患者，而本研究考察了全人群住院风险。
研究优势包括：使用全面的ICES人口数据库，大样本量（9,514例病例和95,140例对照），涵盖全省人口和三个流感季，暴露和结局算法均经过验证。局限性包括：可能存在残余混杂（如吸烟状态未常规捕获），但E值4.62提示未测量混杂需要极强才能解释关联；暴露和结局可能存在错分，但可能偏向低估风险；未纳入门诊流感病例无法区分感染易感性增加还是感染后预后恶化；研究期间为COVID-19大流行后，口罩佩戴、社交距离和疫苗实践的变化可能影响暴露风险和就医行为；行政数据库 granularity 有限，未捕获具体物质类型和处方阿片类药物使用等。
研究结论强调，注射吸毒者应被识别为流感高危人群，具有重要临床和卫生政策意义。公共卫生工作应针对该人群开展，包括在庇护所、街头健康项目和减害场所提供针对性疫苗接种活动和改善疫苗及抗病毒药物获取途径。注射吸毒史可能是更广泛社会决定因素（如食品不安全、住房不稳定、失业和初级保健获取有限）的替代标志，这些因素共同放大疾病风险。未来研究应在其他司法管辖区验证本发现，并明确注射吸毒是增加流感感染易感性还是恶化感染后结局。总体而言，该发现凸显了将注射吸毒者视为具有独特疾病和结局风险的人群的重要性，未来研究应积极优先考虑纳入该人群，以确保科学证据、临床实践和卫生政策真正具有代表性并能够解决健康不平等问题。
