《Journal of Infection》：The cause, treatment and outcome of hyponatraemia associated with tuberculous meningitis: an observational study nested within two clinical trials of corticosteroids
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目的：表征结核性脑膜炎（TBM）相关的低钠血症，并更好地理解其病因、进展及对治疗结局的影响。方法：208名连续入组至两项辅助地塞米松试验（ACT-HIV：NCT03092817；LAST-ACT：NCT03100786）的越南成年TBM患者，在治疗期间至少进行
目的：表征结核性脑膜炎（TBM）相关的低钠血症，并更好地理解其病因、进展及对治疗结局的影响。方法：208名连续入组至两项辅助地塞米松试验（ACT-HIV：NCT03092817；LAST-ACT：NCT03100786）的越南成年TBM患者，在治疗期间至少进行了一次血浆钠、尿钠、血清渗透压或尿渗透压测量。通过液体平衡和下腔静脉（IVC）超声评估容量状态。记录TBM严重程度及12个月内的临床终点。结果：在就诊时测量了血浆钠的190名参与者中，176名（92.6%）存在低钠血症，较低的钠水平与更严重的TBM及增加的脑脊液（CSF）炎症相关。对具有完整数据的34名参与者应用预先定义的病因标准表明，7名（20.6%）为脑耗盐综合征（CSW），27名（79.4%）为抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）。地塞米松治疗（vs. 安慰剂）与前30天较高的血浆钠相关，无论基线血浆钠如何，但这些关联未达到统计学显著性。治疗期间，较低的血浆钠和较高的24小时尿量强烈预测3个月和12个月时的死亡及神经系统事件。结论：低钠血症与更严重的TBM和脑内炎症密切相关。持续的治疗期低钠血症和治疗期间增加的尿量与较差的临床结局相关。
该研究论文由 Joseph Donovan 等人发表于《Journal of Infection》，聚焦于结核性脑膜炎（Tuberculous meningitis, TBM）患者中高发的低钠血症并发症。目前，TBM相关低钠血症的报告发生率高达40%至90%，其与更严重的TBM及更差的预后相关，尤其在HIV合并感染的情况下。然而，TBM相关低钠血症的病因、最优管理方案及临床后果尚缺乏详细描述和理解。此外，尽管皮质类固醇常作为TBM的辅助治疗，但其对低钠血症的影响尚不清楚。低钠血症可能通过心房钠尿肽释放、交感神经刺激减少伴随肾血流量和排钠增加、抗利尿激素分泌增加以及脑耗盐综合征（Cerebral salt wasting, CSW）等多种机制引起，但具体机制难以区分。临床上常试图将其归因于CSW或抗利尿激素分泌不当综合征（Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH）以指导治疗，但区分两者的容量评估标准缺乏强证据基础，且Assigning causality的临床效用有限。为此，研究人员开展了一项前瞻性描述性研究，该研究嵌套于两项关于TBM辅助地塞米松的随机对照试验中，旨在描述TBM相关低钠血症在治疗前及治疗期间的特征，表征生化异常，明确风险因素、严重程度、皮质类固醇的影响及临床后果，并理解病因评估的局限性。
为开展此项研究，研究人员采用了以下主要关键技术方法：研究嵌套于在越南胡志明市热带病医院进行的ACT HIV（纳入伴HIV的成人TBM患者）和LAST ACT（纳入不伴HIV的成人TBM患者，按白三烯A4水解酶基因型分层）两项随机对照临床试验中；所有参与者接受越南国家指南规定的抗结核化疗，并按1:1随机分配接受地塞米松或安慰剂（LAST ACT中的TT基因型参与者均接受地塞米松），治疗持续6或8周；测量参数包括血浆钠、尿钠、血清渗透压、尿液渗透压、24小时液体平衡、下腔静脉（IVC）多普勒超声评估血管内容量以及临床脱水体征；应用包含临床、实验室、液体平衡、超声和尿量5项标准的评分系统来判定低钠血症病因是CSW还是SIADH；使用Shapiro-Wilk检验、Wilcoxon秩和检验及Spearman相关分析等进行统计学分析。
研究结果如下：
研究人群：2017年6月至2019年12月，208名连续入组的TBM参与者进行了钠参数检测。中位年龄为37岁，73.6%为男性。MRC TBM严重程度分级为1级38.5%、2级47.6%、3级13.9%。71.6%为确诊TBM，9.6%为拟诊TBM，14.4%为可能TBM。
基线参数：91.3%（190/208）的参与者有基线血浆钠值，其中92.6%（176/190）存在低钠血症（血浆钠<135 mmol/L），中位基线血浆钠为126 mmol/L。低钠血症严重程度与HIV合并感染及更高的TBM严重程度分级相关，重度低钠血症（Na<125 mmol/L）在HIV感染者及TBM 3级患者中更为常见。基线血浆钠与基线尿钠、血清渗透压、尿液渗透压及血浆皮质醇显著相关。
基线血浆钠相关性：较低的基线血浆钠与较高的腰椎CSF开放压、较高的绝对CSF中性粒细胞数和CSF中性粒细胞百分比、以及较低的CSF/血糖比显著相关，表明低钠血症是更严重TBM疾病和更严重脑内炎症的特征。
Assigning baseline hyponatraemia causality（判定基线低钠血症病因）：在具有完整数据集的34名基线低钠血症参与者中，20.6%（7/34）归因于CSW，79.4%（27/34）归因于SIADH。
抗结核化疗前30天内的钠参数：数据显示，HIV合并感染者及TBM严重程度更高的参与者，倾向于有较低的血浆钠、较高的尿钠、较高的尿渗透压及较高的尿量。
高渗盐水治疗：142名（69.3%）参与者使用了总计1194升的3%高渗盐水，重度基线低钠血症者使用率和用量最高。
辅助地塞米松与血浆钠：虽然基线时地塞米松组血浆钠略高于安慰剂组（存在机会性不平衡），但在按基线钠水平分层后，地塞米松组在随后30天内的血浆钠值一致性较高（虽无统计学显著性），提示地塞米松可能与较高的血浆钠相关。
临床结局：较低的基线血浆钠虽未预测3个月或12个月死亡，但与3个月和12个月的神经系统并发症相关。在基线后的所有时间点，较低的血浆钠以及较高的24小时尿量均显著与3个月内死亡及神经系统并发症相关。尿钠在基线及第3天在死亡者中较高，在3个月内有神经系统并发症者中基线、第3天及第14天较高。
Assigning hyponatraemia causality during the first 30 days of anti-tuberculous chemotherapy（抗结核化疗前30天内判定低钠血症病因）：使用不同单一标准（尿量、IVC、尿钠）判定病因时，结果差异巨大。仅用尿量标准（多尿=CSW）时，绝大多数归为CSW；仅用IVC标准时，CSW和SIADH几乎各半；仅用尿钠标准（尿钠≥100 mmol/L=CSW）时，主要归为CSW。随时间推移，无论低钠血症严重程度如何，CSW似乎更频繁；但IVC评估未支持大多数多尿参与者存在血管内容量耗竭（可能由静脉补液纠正）。
在讨论部分，研究人员指出TBM相关低钠血症的发病机制、临床影响和最佳管理仍知之甚少。重要发现包括：基线低钠血症严重程度对应TBM严重程度，与更高CSF开放压、炎症指标相关，提示炎症可能是机制之一；治疗后较低的血浆钠和增加的尿量关联不良结局，多数低钠血症者多尿但无明确血管内容量耗竭（可能由补液纠正），识别持续低钠血症和尿量增加至关重要；评估低钠血症病因（CSW vs SIADH）具有挑战性，依赖所用标准，且标签对临床结局影响可能有限，但错误诊断为SIADH并限水可能有害，而容量替代对维持血流动力学和脑灌注关键；地塞米松可能与较高血浆钠相关，机制需进一步研究。研究局限性包括腹泻数据缺失、钠制剂干扰、非低钠血症组小、无法链接钠治疗与结局。研究优势在于大样本、基线和纵向多参数数据及严格的试验数据采集。
结论部分总结：研究人员描述了抗结核化疗前30天内的血浆钠及相关参数。基线血浆钠在更严重的TBM、更高腰椎CSF开放压和更具炎症性的CSF中显著更低。辅助地塞米松治疗可能与较高的血浆钠相关。基线后较低的血浆钠和较高的24小时尿量强烈预测不良结局。低钠血症和多尿可能由脑内炎症驱动，并与颅内压升高有关。迫切需要进一步研究以指导TBM相关低钠血症的最佳管理方法。
