离子液体掺杂双嵌段共聚物纳米粒子的理化表征

《Journal of Ionic Liquids》：Physicochemical characterization of ionic liquid incorporated into diblock copolymeric nanoparticles

　　

摘要 聚合物纳米粒子（NPs）因其多功能性和生物相容性已成为药物递送的重要工具，然而为实现靶向治疗递送，对其功能化修饰十分必要。离子液体（ILs）因可调性及增强的生物功能性，成为提升靶向递送能力的潜在策略，但目前关于调控ILs与NPs相互作用的理化性质的研究仍十分有限。本研究将9种胆碱羧酸类ILs分别掺杂入聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）及聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸（PEG-PLGA）NPs中。研究人员采用扫描电子显微镜（SEM）与动态光散射（DLS）表征IL-NPs的稳定性与形貌；通过盐处理、酸处理、1H核磁共振（1H-NMR）光谱及傅里叶变换红外光谱（FTIR）探究IL中双键的作用，以及IL-NP体系中氢键与静电相互作用的存在形式；利用差示扫描量热法（DSC）和热重分析（TGA）解析IL-NPs的动力学与热力学行为。结果表明，氢键与静电作用对IL包覆均至关重要，但其贡献程度因聚合物种类而异；ILs对NPs的动力学与热力学行为无统一影响规律，而聚合物类型显著影响IL-NPs的降解特征。

研究背景与意义

聚合物纳米粒子（NPs）是药物递送领域的核心载体，可提升药物溶解度、保护活性成分并实现控释，其中聚乙二醇（PEG）修饰的双嵌段共聚物如PEG-PLA及PEG-PLGA兼具亲水外壳与疏水内核，生物相容性优异且已被FDA批准用于临床。近年来，离子液体（ILs）因结构可调、熔点低、功能性强，被用于NPs表面修饰以增强靶向能力，但ILs与聚合物载体之间的相互作用机制尚不明确，限制了其精准设计。为此，研究人员以9种结构不同的胆碱羧酸类ILs为模型，系统表征其与PEG-PLA及PEG-PLGA NPs的理化作用，旨在阐明IL化学结构、聚合物特性对NPs稳定性、热学性质及降解行为的影响，为靶向药物递送系统的优化提供基础数据。该研究成果发表于《Journal of Ionic Liquids》。

关键技术方法

研究人员首先通过复分解反应合成9种胆碱羧酸类ILs，经纯化后采用纳米沉淀法制备PEG-PLA及PEG-PLGA NPs，并通过滴加方式实现ILs掺杂。核心表征技术包括：动态光散射（DLS）测定粒径、zeta电位及多分散指数（PDI）；扫描电子显微镜（SEM）观察形貌；¹H核磁共振（¹H-NMR）光谱分析氢键作用；盐（0.0154 M Na₂SO₄）与酸（pH=4.9）处理结合定量NMR评估静电与氢键对IL包覆的贡献；差示扫描量热法（DSC）分析相变温度与热流变化；热重分析（TGA）表征热降解行为；傅里叶变换红外光谱（FTIR）辅助验证化学结构。所有实验均在室温或受控温度下进行，样品设三次重复以确保统计可靠性。

研究结果

结果与讨论

ILs合成与NPs制备：9种ILs通过胆碱碳酸氢盐与羧酸阴离子1:1反应制备，经旋转蒸发与真空干燥后含水量低于5%。PEG-PLA与PEG-PLGA NPs通过乙腈-水纳米沉淀法自组装形成，裸NPs呈球形、PDI低且表面带负电。IL掺杂后，PEG-PLA NPs粒径基本不变，仅少数体系显著增大；PEG-PLGA NPs则普遍粒径增加，表明IL在不同聚合物中的存在形式存在差异——PEG-PLA中更易嵌入聚合物基质，而PEG-PLGA中倾向于形成表面涂层。

物理化学性质表征：DLS结果显示，IL掺杂使两类NPs表面电位均向正值偏移，证实IL成功结合至NPs表面。盐与酸处理实验表明，单独处理仅部分减少IL包覆，联合处理则导致78%以上的IL脱落，证明氢键与静电作用共同维持IL的稳定结合，且两者贡献比例随IL结构与聚合物类型变化：PEG-PLA体系中静电作用占主导，PEG-PLGA体系中氢键作用更强。

¹H NMR分析：IL包覆后的质子信号普遍发生低场位移（最大0.41 ppm），尤其羧基邻近氢与双键氢位移明显，证实胆碱羟基氧与羧酸根氧之间形成氢键。PEG-PLGA体系中短链不饱和IL出现高场位移，提示可能存在π-π相互作用。

温度稳定性测试：4°C储存时，两类NPs在2周内粒径波动小于20 nm；25°C时稳定性相近；37°C时PEG-PLA NPs普遍溶胀（本体降解），PEG-PLGA NPs则以表面侵蚀为主，表明聚合物组成显著影响降解模式。

热分析与形貌：DSC显示IL掺杂改变PEG-PLA NPs的结晶峰与熔融峰温度及热流，但对PEG-PLGA NPs影响微弱。TGA表明PEG-PLA IL-NPs由一步降解转为两步降解，分别对应聚合物与IL的分解；PEG-PLGA IL-NPs仍保持一步降解，反映IL在不同聚合物中的分布差异。SEM图像显示IL掺杂未显著改变NPs的球形形貌，干燥状态下略有椭圆化。

讨论与结论

本研究首次系统比较了胆碱羧酸类ILs与两种常用双嵌段共聚物NPs的相互作用机制，证实IL包覆依赖氢键与静电作用的协同效应，且聚合物结构决定其作用权重。研究发现PEG-PLA与PEG-PLGA NPs对IL的响应存在显著差异：前者粒径稳定、热行为受IL影响大，后者易溶胀、热稳定性受IL调控弱。这些差异源于聚合物的分子量、亲水性及链段结构的区别。研究结果为理性设计IL修饰的聚合物NPs提供了关键参数，但IL在NPs表面的精确取向及分子水平相互作用仍需通过小角中子散射（SANS）、透射电子显微镜（TEM）等技术进一步解析。

结论

本研究揭示了IL-聚合物NPs体系的理化性质调控规律：IL掺杂使NPs表面电位正移，但粒径变化因聚合物而异；氢键与静电作用共同稳定IL包覆，贡献比例取决于聚合物类型；聚合物组成而非IL结构主导NPs的降解行为与热稳定性。研究为靶向药物递送载体的精准构建提供了理论与实验依据。