综述：葡萄糖代谢重编程作为肿瘤微环境中免疫抑制的驱动因素

《Clinical and Translational Medicine》：Glucose metabolic reprogramming as a driver of immunosuppression in the tumour microenvironment

　　

免疫治疗（immunotherapy）已成为癌症治疗中的变革性策略，但其在大多数实体瘤中的临床疗效仍然有限，这主要归因于肿瘤微环境（tumour microenvironment, TME）的免疫抑制性。在这一背景下，葡萄糖代谢重编程已成为决定肿瘤进展与免疫功能障碍的核心因素，因为它不仅维持恶性细胞增殖与生物合成所需，还深刻重塑TME内的免疫应答。有效的抗肿瘤免疫依赖于效应免疫细胞的代谢适应性，尤其依赖糖酵解（glycolysis）与氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）的协同利用，以支持活化、扩增及细胞毒性功能。然而，在TME所特征化的营养匮乏、缺氧及酸性条件下，这些细胞会发生代谢受限，并逐步走向功能障碍与衰竭。相较之下，调节性T细胞（regulatory T cells, Treg cells）、肿瘤相关巨噬细胞（tumour-associated macrophages, TAMs）及髓源性抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）则表现出更高的代谢可塑性，从而得以持续存活并强化其免疫抑制活性。本综述讨论了葡萄糖代谢重编程如何通过多个相互关联的过程驱动免疫功能障碍，包括葡萄糖竞争、乳酸积累、葡萄糖代谢与细胞因子信号传导之间的双向调控、糖基化重塑，以及与免疫检查点信号之间的动态串扰。总体而言，这些机制使葡萄糖代谢成为连接肿瘤生物能学、免疫逃逸与治疗耐药的关键免疫代谢轴（immunometabolic axis）。对该调控网络的深入理解，有望为代谢干预与免疫治疗相结合的联合策略提供理性开发依据，最终提高治疗精准性与临床获益的持久性。

1 引言

文章指出，免疫治疗虽显著改变了肿瘤治疗格局，但在前列腺癌、胰腺癌等多数实体瘤中的获益仍局限于部分患者。其关键障碍在于肿瘤微环境（TME）具有显著免疫抑制性。TME由肿瘤细胞及多类浸润免疫细胞构成，包括T淋巴细胞、树突状细胞（dendritic cells, DCs）、自然杀伤细胞（natural killer, NK）细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制性细胞（MDSCs）等。局部代谢压力、缺氧及炎症应激可削弱抗肿瘤免疫细胞效应，并促使部分细胞向促肿瘤表型转化，其中Treg细胞、TAMs和MDSCs被视为主要免疫抑制细胞群。文章据此提出，葡萄糖代谢重编程是连接肿瘤生长与免疫失衡的关键切入点。

2 肿瘤微环境中的细胞类型特异性葡萄糖代谢重编程

2.1 肿瘤细胞

肿瘤细胞普遍表现出Warburg效应，即在有氧条件下仍偏向糖酵解，以满足快速增殖所需的能量与生物合成中间产物需求。该过程受KRAS、AKT、MYC等癌基因，TP53等抑癌基因，以及长链非编码RNA（lncRNAs）和微小RNA调控。缺氧时，缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）稳定并诱导HK2、PFK-1、PKM2、LDHA等糖酵解酶表达，进一步增强肿瘤细胞生存优势。增强的糖酵解导致乳酸经单羧酸转运体4（MCT4）外排，造成TME酸化，并促进细胞外基质（extracellular matrix, ECM）重塑与肿瘤进展。文章还讨论了“反向Warburg效应”，即癌相关成纤维细胞（CAFs）产生乳酸，肿瘤细胞经MCT1摄取并用于OXPHOS，体现出肿瘤代谢异质性与灵活性。

2.2 抗肿瘤免疫细胞群

2.2.1 效应CD8⁺和CD4⁺T细胞

初始T细胞主要依赖OXPHOS，活化后迅速转向糖酵解，以支持克隆扩增、分化和细胞毒功能。c-Myc及PI3K/AKT/mTOR通路是该过程的核心调控轴。糖酵解不仅决定T细胞增殖强度，也影响终末效应与记忆分化平衡。文章强调，糖酵解对IFN-γ产生和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）抗肿瘤效应至关重要；但T细胞亦具有一定代谢可塑性，在葡萄糖受限时可部分增强OXPHOS补偿。总体而言，糖酵解更支持即时效应功能，OXPHOS更有利于干样性和长期维持，但在慢性抗原刺激和TME压力下，两者失衡将促发衰竭。

2.2.2 树突状细胞

DCs静息时以脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）驱动的OXPHOS维持稳态；活化后迅速提升糖酵解，以支持抗原呈递、迁移及T细胞启动。糖酵解参与线粒体代谢、脂质合成及细胞器扩展，并与CCR7介导的迁移密切相关。文章进一步指出，糖酵解还决定CD40、CD86等成熟标志物表达及IL-12、IL-6等细胞因子分泌。晚期活化阶段，部分骨髓来源DCs可出现类似Warburg样代谢状态，但若该状态持续过强，则会抑制其T细胞启动能力。

2.2.3 自然杀伤细胞

NK细胞在静息状态下代谢水平较低，受到IL-2、IL-12和IL-15等刺激后，同时上调糖酵解与OXPHOS。其代谢重编程受mTORC1、c-Myc及固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）调控。文章指出，NK细胞不同激活模式具有不同代谢依赖性：受体驱动的快速杀伤更依赖糖酵解，而细胞因子主导的持续激活更依赖OXPHOS。肿瘤环境中的代谢压力可逐步削弱其IFN-γ分泌、脱颗粒及杀伤功能。

2.3 促肿瘤免疫细胞群

2.3.1 调节性T细胞

Treg细胞通过限制PI3K/AKT/mTOR信号维持低糖酵解状态，并在FOXP3调控下偏向OXPHOS。进入TME后，其代谢程序变得更复杂：迁移阶段可上调糖酵解以支持细胞骨架重塑，而抑制功能维持则更依赖OXPHOS与线粒体稳态。文章强调，Treg细胞具备较强代谢适应性，因而在营养匮乏环境中仍可维持增殖、迁移与免疫抑制能力。

2.3.2 肿瘤相关巨噬细胞

TAMs的代谢状态并非简单对应经典M1/M2二分法。在肿瘤早期，TAMs常表现出偏糖酵解程序，并通过AKT/mTOR、Wnt2b/β-catenin/c-Myc等通路维持M2样免疫抑制表型。乳酸丰富区域可进一步增强其糖酵解依赖，而严重缺氧环境中，TAMs又可转向FAO和OXPHOS。由此可见，TAM代谢重编程体现为受环境驱动的连续谱，而非固定代谢身份。

2.3.3 髓源性抑制性细胞

MDSCs的免疫抑制功能与糖酵解及磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway, PPP）密切相关。PMN-MDSCs依赖NADPH支持活性氧（ROS）生成，M-MDSCs则更依赖一氧化氮（NO）相关抑制机制。糖酵解还维持其存活、迁移、分化及扩增。文章还指出，在慢性肿瘤应激下，MDSCs可转向FAO和OXPHOS，形成替代性免疫抑制程序。

3 葡萄糖代谢重编程驱动免疫抑制的机制

3.1 葡萄糖竞争

肿瘤细胞高葡萄糖消耗在TME中形成营养竞争，直接抑制T细胞、DCs和NK细胞的活化、增殖与效应功能。相对而言，Treg细胞、TAMs和MDSCs因更强的代谢灵活性而更能适应低糖环境，甚至在局部竞争中占优。文章据此提出，葡萄糖竞争构成了TME中差异化代谢适应与免疫抑制的上游“门控”机制。

3.2 乳酸积累

乳酸不仅是糖酵解副产物，更是核心免疫代谢信号。其可抑制CD8⁺T细胞的葡萄糖摄取、增殖和细胞毒程序，促进TOX等衰竭相关分子表达；也可抑制DCs抗原呈递及NK细胞IFN-γ分泌和存活。相反，Treg细胞可利用乳酸作为替代碳源，并通过乳酰化等修饰增强FOXP3稳定性和抑制功能；TAMs和MDSCs亦可在乳酸驱动下加强免疫抑制表型。乳酸因此成为把代谢失衡转译为持续免疫逃逸的重要媒介。

3.3 葡萄糖代谢与细胞因子信号的双向调控

文章系统阐述了代谢与细胞因子网络的互作。TGF-β可抑制CD8⁺T细胞早期代谢激活，并维持其受限状态；同时又促进肿瘤细胞Warburg代谢，构成正反馈。IFN-γ虽可增强肿瘤免疫原性，但在免疫抑制TME中常被削弱。CSF1、GM-CSF、CCL2、IL-6、IL-1β及TNF-α等则通过影响TAMs、MDSCs及肿瘤细胞代谢，共同强化免疫逃逸。该部分强调，细胞因子与代谢并非平行存在，而是构成具有方向性和放大效应的调控回路。

3.4 糖基化

葡萄糖代谢还通过己糖胺生物合成途径（hexosamine biosynthetic pathway, HBP）影响糖基化图谱。PD-L1的N-糖基化有助于其膜稳定性及与PD-1的相互作用，并与免疫检查点抑制剂（ICIs）敏感性相关。异常唾液酸化可增强与Siglec受体结合，抑制效应T细胞并促进TAM分化。对于免疫细胞而言，PD-1、CTLA-4、TIGIT等抑制性受体的稳定表达也依赖糖基化。因而，糖基化是将代谢变化固化为受体稳定性、配体识别和细胞间通讯改变的关键下游机制。

3.5 葡萄糖代谢与免疫检查点信号的双向耦联

糖酵解相关酶如HK2、PKM2和PFKFB3可促进PD-L1表达，而能量感应分子AMPK则可通过影响PD-L1糖基化降低其表达。反过来，PD-1、CTLA-4及TIGIT等检查点信号又会抑制效应T细胞糖酵解，并重塑脂代谢和OXPHOS状态。文章认为，这种双向耦联将代谢压力与抑制性信号整合为自我强化回路，最终固化慢性免疫功能障碍与治疗耐药。

4 结论与未来展望

文章最后指出，TME中的葡萄糖代谢重编程并非肿瘤生长的被动结果，而是塑造局部免疫生态的分层式免疫调控架构。葡萄糖竞争、乳酸积累、细胞因子互作、糖基化重塑以及免疫检查点耦联，共同构成连接肿瘤能量代谢与免疫逃逸的核心网络。未来代谢干预策略应强调时空精准性，通过纵向活检、多组学整合、空间代谢组学、单细胞免疫表型分析及体内代谢成像，指导患者筛选、干预时机与病灶层面的精准部署，以推动代谢靶向联合免疫治疗的临床转化。