综述：癌症：一种生物电疾病？

《Clinical and Translational Medicine》：Cancer: A bioelectric disease?

　　

癌症进展由调控增殖、可塑性、代谢及治疗反应的信号网络协同改变所驱动。尽管遗传与表观遗传机制已被充分阐明，但越来越多的证据表明生物电信号构成了肿瘤生物学中额外的整合调控层。在多种实验体系中，恶性细胞均表现出去极化（depolarised）的跨膜电位(Vm)，并与增殖、干性、侵袭及治疗抵抗相关，提示去极化是恶性肿瘤保守的生物电标志。这促使核心问题从“癌症是否可被视作一种生物电疾病”转向“生物电信号在多大程度上构成肿瘤生物学的相关组织维度”。然而，目前尚缺乏针对癌症膜电位的量化且具备临床转化可行性的框架。现有研究与综述多聚焦于单个离子通道、特定肿瘤类型或生物电学的概念层面，而未将Vm系统性确立为一种跨肿瘤、系统层面的状态变量。本文汇总约15年的实验与转化研究，评估Vm在多大程度上作为恶性肿瘤的整合调控维度发挥作用。研究人员将状态变量定义为一种可测量、动态可调的参数，其整合多种调控输入并预测系统层面的细胞行为。同时，研究人员指出当前证据基础存在若干关键局限，包括跨肿瘤类型的定量可比性不足、调控层间的机制整合不完整、肿瘤异质性解析度有限以及临床转化缺乏标准化。在此基础上，本文提出一个量化框架及结构化的转化路线图，旨在将生物电状态调控纳入精准肿瘤学体系，确立膜电位不仅是辅助性生物标志物，更是功能性药效动力学指标及状态导向治疗干预的可操作控制变量。

1 背景与概念框架

跨膜电位(V_m)又称稳态膜电压，由不对称离子梯度与选择性膜电导产生。其最初在可兴奋组织中研究，现已被确认为普遍存在的生物电状态变量，在非兴奋组织中亦影响并协调增殖、分化、迁移及长距离细胞间通讯等基本细胞过程。在癌症中，累积证据表明生物电失调既是致癌信号传导的下游结果，在特定情境下也是恶性行为的上游调控因子。癌细胞在多种肿瘤类型中相对于匹配的非转化细胞常表现为去极化的膜电位。对V_m的实验性操控可改变增殖、侵袭、分化及表型稳定性，在特定体系中还可部分解耦恶性行为与特定遗传背景的关联。这些观察提示V_m不仅是转化的描述性相关参数，更是一种可逆、可被药物调控的控制变量，具备诊断与治疗相关性。生物电特性影响增殖与致癌转化的观点早有提出，早期研究认为内源性生物电场与癌症发展相关，提示电学特性改变可能先于形态学变化。后续研究证实持续去极化伴随有丝分裂进入与恶性转化，而超极化与生长停滞及分化相关。电生理学、校准电压成像与计算建模的进步，使研究人员能够更精确地探究V_m究竟是致癌过程的上游调控因子、许可性状态变量还是下游读出指标。因此，核心问题并非癌症是否可被视为生物电疾病，而是生物电信号在多大程度上构成肿瘤生物学的组织维度。解决这一问题需要扩展以通道为中心的视角，建立对膜电位作为整合状态变量的量化、系统层面理解。尽管取得进展，仍存在三个关键缺口：一是跨肿瘤类型的静息膜电位定量比较有限；二是多数研究聚焦于单个离子通道或特定肿瘤背景，将V_m作为整合的系统层面变量仍未被充分探讨；三是生物电状态调控的转化潜力尚未被系统性纳入精准肿瘤学框架。本综述通过结合跨癌症体系的V_m量化综合、机制性系统层面框架及结构化转化路线图来解决这些缺口。

1.1 作为系统层面调控因子的膜电位

膜电位是维持细胞稳态、转运过程与信号传导所需的基本生物物理属性。多种生电转运机制直接利用膜电位作为自由能来源，从而将离子梯度与营养摄取及代谢调控相偶联。稳态下，V_m可由Goldman–Hodgkin–Katz方程近似描述，该方程反映主要离子的相对通透性与浓度。但在增殖及恶性细胞中，V_m具有内在动态性，无法被平衡态描述完全捕捉。重要的是，V_m并非由单一离子种类决定，而是离子通道、转运蛋白与生电泵整合活动的涌现属性。钾电导在分化的非增殖细胞中常占主导，而在增殖及癌症相关状态下，钠、钙与氯通量，连同Na⁺/K⁺-ATP酶及钠偶联营养转运蛋白，对V_m调控有重要贡献。因此，V_m应被理解为一种涌现的系统层面属性，整合膜生物物理学与信号传导、代谢及细胞状态调控。

1.2 V_m在增殖与细胞状态调控中的作用

增殖能力与跨组织的膜电位密切相关。非增殖细胞通常表现为超极化的V_m值，而活跃分裂及恶性细胞则处于更去极化的区间。这种区分并非静态，而是在细胞周期中被动态调控。静止细胞普遍超极化；去极化伴随G1期进入；超极化支持S期DNA合成；G2/M转换期间发生进一步去极化。这些电压转变并非仅具相关性。膜去极化可重组带电磷脂，从而促进K-Ras纳米簇集并激活MAPK信号通路。相反，实验诱导的超极化可通过阻断DNA合成与有丝分裂进入可逆地阻滞增殖。这些发现支持V_m作为细胞周期进程的门控变量模型。过去十年已鉴定出多种电压-生化转导机制，包括膜脂组织的电压依赖性调控、离子通量介导的第二信使信号（如Ca²⁺与pH）及膜相关信号复合物的静电调控，这些机制共同将V_m变化与下游细胞行为相偶联。在机制层面，这些状态源于离子通道活性、转运蛋白通量与泵-漏平衡的协同改变。非增殖细胞以优势钾电导与强健的Na⁺/K⁺-ATP酶活性为特征，维持超极化状态。相比之下，增殖及恶性细胞表现出Na⁺内流增加、Ca²⁺与Cl^?通量改变及生电转运蛋白的参与，从而稳定去极化的V_m状态。这种基于整体重塑的机制直接将膜电位与增殖调控相联。

1.3 癌症中的生物电机制：通道、转运蛋白与网络

膜电位与离子转运紧密偶联。V_m涌现自离子通道、转运蛋白与泵的整合活动，同时又通过跨膜电场受这些组分的调控。在癌症中，这种偶联通过离子转运系统的协同重塑而被系统性改变，常被称为“癌通道病（oncochannelopathies）”。电压门控钠通道（包括Nav1.5与Nav1.7）在多种癌症中频繁过表达，促进去极化、迁移与侵袭。钾通道如Kv1.3、Kv1.5与Kv11.1（hERG）以背景依赖的方式调节静息V_m并影响增殖与凋亡。钙与氯通道通过将V_m与Ca²⁺依赖性通路、细胞骨架动力学及体积调控相联，将这些效应延伸至细胞内信号网络。重要的是，这些效应不能仅在单个通道层面理解。癌症相关的去极化源于离子转运的协同、网络层面改变，整合了电学、生化与机械过程。因此，V_m代表一种系统层面的状态变量，将离子通道活性与信号传导、代谢及细胞状态转变相联。

1.4 本综述的目标与范围

本综述汇总约15年关于癌症膜电位的研究，旨在将生物电状态的调控确立为恶性肿瘤的整合且具有临床可操作性的维度。研究超越单个离子通道或特定肿瘤实体，采用系统层面方法，将V_m视为连接膜生物物理学与信号网络、代谢调控及细胞命运控制的状态变量。为解决当前缺口，综述分为互补的两部分。第一部分提供跨肿瘤体系的V_m量化与机制综合，整合来自模式生物、细胞系与患者来源样本的证据。第二部分将这些见解转化为临床实施的结构化路线图，包括标准化V_m测量、药效动力学验证及纳入精准肿瘤学框架。文献检索遵循PRISMA 2020指南，纳入2010年以来发表的英文研究，涵盖癌症模型中膜电位动态或V_m靶向干预的内容。经筛选的358条记录中，26项符合预设纳入标准。这些研究一致将去极化V_m状态与增殖、干性、治疗抵抗及侵袭行为相关联，支持生物电状态调控在恶性肿瘤中的核心作用。本综述超越对癌症生物电的描述性叙述，将机制证据与转化考量相结合，以指导实验设计、生物标志物开发与治疗策略。关键的是，它提供了一个统一框架，整合：（i）跨肿瘤的V_m量化综合；（ii）信号、代谢与细胞状态调控的系统层面机制整合；（iii）临床转化的结构化路线图。通过明确连接这三个领域，本研究将V_m从描述性参数提升为精准肿瘤学中可检验、可操作的状态变量。

2 文献研究与转化为可操作方向

2.1 在现有文献中的定位与知识缺口

过去十年，越来越多综述强调生物电信号与离子通道失调在癌症生物学中的意义。开创性研究奠定了癌通道病的概念基础，描述离子通道表达与功能的改变如何促进增殖、迁移与转移过程。Prevarskaya等人与Litan及Langhans的综述尤其系统地将钾、钠、钙与氯通道与癌症的关键特征（包括失控性增殖与侵袭）相联系。同时，发育与系统生物学研究已将生物电引入作为细胞命运、组织模式形成与形态发生的根本调控因子。Levin及其同事的综述在确立膜电位作为指导性信号方面具有特别影响力，该信号可调控大规模模式形成与长距离细胞通讯。在此框架下，V_m不仅被视为被动的生物物理参数，更是细胞决策制定的主动调控因子。近期工作进一步强化了这一概念，将生物电信号与包括癌症在内的多尺度调控过程及疾病状态相联。最近的新兴综述开始调和癌症研究的这些不同路径。例如，Yang与Brackenbury强调了膜电位在癌症进展中的重要性，并提出其作为潜在治疗靶点，而Payne等人则突出了生物电调控机制在转移中的重要性。这些贡献是将生物电整合入肿瘤学的重要步骤，并得到近期将生物电信号置于转化与治疗框架内努力的补充。然而，文献仍分散于三个基本独立的领域。首先，聚焦癌症的综述主要分析单个离子通道或通道家族，未考虑它们对系统层面膜电位的集体影响。其次，聚焦生物电的综述主要处理发育与再生，对肿瘤生物学或临床肿瘤学的应用有限。第三，转化讨论常强调治疗机会，但缺乏V_m测量的量化框架、标准化与临床实施路径。因此，膜电位常被当作次要参数，而非癌症细胞行为的主要组织原则。这种碎片化限制了机制理解与转化进展。本综述通过采用系统层面视角解决这些问题，将V_m定位为整合状态变量，连接离子通道活性、信号网络、代谢与细胞状态转变。不同于先前主要关注单个离子通道或生物电概念层面的综述，本工作引入V_m作为一种可量化比较的系统层面状态变量，并明确将机制证据与结构化转化框架相联。通过明确连接机制洞见与临床适用性，本研究旨在推动该领域从描述性观察走向癌症研究中结构化、可检验的生物电范式。剩余缺口包括跨肿瘤定量V_m比较与临床标准化，以及开发可预测的、基于吸引子的多尺度模型，将生物电状态转变与治疗决策相联。

2.2 V_m在癌症中的量化与机制综合

为超越描述性观察，需要对跨癌症模型的膜电位进行量化、系统层面的综合。尽管个别研究在特定体系中展示了V_m的改变，但仍缺乏整合这些发现、跨越肿瘤类型、测量技术与功能结果的比较框架。本节整合来自模式生物、细胞系及患者来源体系的实验证据，识别共同的V_m模式及其功能后果。这种方法有助于识别恶性肿瘤保守的生物电特征，并为定量比较与转化应用提供基础。

2.2.1 跨肿瘤体系的V_m

在不同实验体系中，癌细胞相比非转化对应细胞始终表现为去极化的膜电位。这种偏移在物种、肿瘤类型与测量平台中均可观察到，表明去极化是恶性肿瘤保守的生物电标志。为确立膜电位作为跨肿瘤体系可测量、可比较的参数，研究人员进行了量化综合。汇总数据显示，癌症细胞的V_m典型范围为约?10至?50 mV，而非增殖或分化细胞更多处于超极化状态，范围约为?50至?90 mV。需注意这些值并非静态，V_m会根据细胞周期阶段、代谢状态与微环境背景表现出动态波动。尽管存在方法学差异，V_m变化的方向性高度一致，提示去极化不仅是模型特异性观察，更反映了恶性转化的普遍性生物电特征。这些发现支持将V_m解释为可捕获恶性与非恶性细胞功能差异的量化状态变量。乳腺癌模型中也得出类似结论，实验性改变生物电状态足以抑制恶性行为，进一步支持V_m作为功能性参数，而非仅仅是描述性相关参数，从而为跨癌症体系提供了可测量且潜在可操作的生物标志物。虽然去极化是许多肿瘤体系的共有特征，但膜电位的调控及其建立机制在肿瘤类型、分子亚型及微环境背景之间存在显著差异，其功能后果亦然。实体瘤（如乳腺、脑与胃肿瘤）常表现出由协同离子通道重塑驱动的显著去极化，而血液恶性肿瘤往往更强地依赖细胞内信号与代谢偶联，导致V_m特征较不明确。此外，肿瘤分期与分化状态影响生物电谱。早期肿瘤与增殖细胞群倾向于占据与细胞周期进程相关的动态V_m区间，而晚期或治疗抵抗肿瘤常稳定于与干性及可塑性相关的去极化状态。这些差异提示V_m不应被解读为统一标志物，而是反映肿瘤异质性的背景依赖性参数。因此，系统绘制跨肿瘤实体、分子亚型与疾病分期的V_m分布，对于将生物电概念转化为精准肿瘤学至关重要，这将有助于识别肿瘤特异性的生物电特征，并优化患者分层以开展V_m靶向干预。

2.2.2 V_m作为增殖与细胞周期进程的调控因子

跨癌症体系的一个核心且一致的观察是膜电位与增殖能力的紧密关联。V_m作为细胞周期进程的动态调控因子，而非细胞活性的被动相关参数，特定电压状态与细胞周期的特定转换相关联。增殖细胞在多个模型中处于去极化V_m区间，通常为约?10至?50 mV，而静止或分化细胞则表现出更超极化的状态。重要的是，这种关系并非单调，而是阶段特异性的。细胞周期进程伴随可重复的V_m振荡：超极化是S期DNA合成所必需的，而去极化则促进G1期进入与有丝分裂。这些发现提示V_m作为细胞周期检查点的门控变量，而不仅仅是增殖的指标。这些电压依赖性效应在机制上源于离子通道活性与膜组织的协同改变。去极化已被证明可重排质膜内的带电磷脂，促进K-Ras等信号分子的簇集并激活下游MAPK通路，从而在膜生物物理学与经典致癌信号之间建立直接联系。相反，通过药理或遗传学手段操控离子电导实现的强制超极化，可通过抑制DNA合成与有丝分裂进入诱导可逆的细胞周期阻滞。进一步的实验扰动研究表明，V_m改变的幅度与时机均至关重要。适度去极化是启动增殖所必需的，而过强或持续的去极化会破坏细胞周期的连续性并诱导阻滞或细胞毒性。例如，用4-氨基吡啶阻断钾通道可在多发性骨髓瘤细胞中诱导去极化与G1期阻滞，将其与紫杉醇等化疗药物联用，可通过破坏阶段特异性的V_m协调增强抗增殖效应。这些观察提示，癌细胞依赖于精确调控的V_m轨迹，而非固定的电压状态。组织背景可能进一步影响这些轨迹。例如在乳腺癌中，发病率与侵袭性的左右不对称性已被关联到相应的表观遗传与生物电差异，包括超极化离子通道基因甲基化的改变，以及对膜去极化与Ca²⁺内流的侧别效应。这些发现提示，增殖的生物电调控的区域模式也可能存在于组织层面。除离子通道介导的效应外，膜电位与代谢调控紧密相连。胃癌细胞中AMP活化蛋白激酶(AMPK)的激活通过调节氯离子转运诱导膜超极化，导致S期阻滞与增殖减少。这种能量状态、离子转运与V_m的偶联进一步支持将膜电位解释为整合调控因子，协调代谢与增殖决策。膜电位还与代谢调控紧密相联，形成整合的生物电-代谢网络以支持肿瘤生长与适应。参与营养摄取的转运蛋白（包括葡萄糖与氨基酸转运蛋白）的活性直接受V_m维持的离子梯度影响，反之，代谢通路调控离子通道活性与泵功能，从而塑造生物电状态。实验证据表明，代谢传感器如AMPK可通过调控离子转运来调节V_m，在胃癌细胞中导致超极化与细胞周期阻滞。相反，去极化状态常与糖酵解活性增加及代谢重编程相关，支持增殖与存活。新兴研究进一步表明，离子通道活性与V_m动态与关键代谢通路（包括糖酵解与氧化磷酸化）紧密偶联，将生物电调控与细胞能量稳态及氧化还原平衡相联。这种双向偶联提示V_m不仅调控细胞行为，还反映代谢状态。因此，将生物电测量与代谢谱分析相结合，可提供更全面的肿瘤生理学理解，并识别新的治疗干预脆弱点。这些发现确立了V_m作为细胞周期进程的阶段特异性控制参数。癌细胞利用去极化的生物电状态维持增殖，但它们仍易受干扰电压转变的时机、幅度或协调性的影响，这揭示了可用于选择性干扰肿瘤生长的靶向生物电控制点。

2.2.3 V_m在干性、分化与细胞可塑性中的作用

除调控细胞周期外，膜电位还是细胞状态转变的关键调控因子，尤其是干性与分化之间的平衡。这在癌症中具有关键相关性，因为癌症干细胞(CSC)样群体的持续存在是肿瘤进展、治疗抵抗与复发的关键驱动因素。在多个体系中，CSC始终比非恶性或分化对应细胞表现出更去极化的膜电位。例如，源自人肝组织的CSC的V_m值约为?7 mV，而正常干细胞的值约为?23 mV。这种去极化生物电状态与干性维持密切相关，包括OCT4、SOX2与NANOG等转录因子的持续表达及自我更新能力增强。对V_m的实验性操控证明了生物电状态与分化潜能之间的因果关系。通过药理、遗传或离子干预实现的强制超极化，在多种癌症模型中促进分化并降低干细胞样特性。相反，去极化抑制谱系定型并稳定未分化状态。值得注意的是，即使在分化早期阶段的短暂去极化也足以不可逆地抑制谱系定型，表明V_m作用于细胞命运决定的关键决策点。在机制上，V_m依赖的干性调控通过多个相互连接的通路介导。膜电位改变调控钙内流与细胞内Ca²⁺微域，影响调控细胞身份的转录因子与表观遗传程序。同时，V_m通过生电转运蛋白调控细胞内pH与代谢通量，从而将生物电状态与代谢重编程相联。这一观念也与SLC5A8等转运蛋白的抑癌作用一致，其将离子梯度与抗增殖代谢物摄取相偶联，从而连接生物电状态调控与表观遗传控制。这些偶联过程确立了V_m作为细胞状态稳定性的上游调控因子，而不仅仅是分化的结果。重要的是，V_m定义了一个生物电状态的连续体，而非二元开关。CSC占据有利于可塑性与适应性的去极化区间，而超极化状态促进分化、静止并降低致瘤潜能。这种连续体模型为理解癌细胞如何响应内外刺激在增殖、干细胞样与分化状态之间转换提供了框架。例如在胶质母细胞瘤中，去极化的CSC样细胞处于静止但治疗抵抗的状态，部分由电压门控钠通道活性维持。药理抑制这些通道可诱导超极化，促进分化并降低自我更新能力。Ewing肉瘤中也描述了与增殖和Ca²⁺处理相关的通道依赖性效应，异常的KCNN1/SK1表达参与了该疾病的生物电调控。这表明生物电调控可在不直接靶向致癌突变的情况下重编程恶性细胞状态。除质膜电位外，线粒体膜电位(ΔΨm)是调控ATP生成、活性氧(ROS)生成与凋亡易感性的关键生物能量参数。越来越多的证据表明，在癌细胞中存在V_m、钙信号与ΔΨm之间的功能偶联。膜去极化可增强Ca²⁺向胞质的内流，进而影响线粒体对钙的摄取与ΔΨm的稳定性，从而将质膜电生理与代谢重编程及细胞存活通路相联。相反，线粒体功能障碍与ΔΨm改变可影响离子通道活性与细胞氧化还原状态，从而塑造全局生物电谱。这些发现提示，癌症中的生物电调控涉及整合质膜电压与线粒体功能及代谢状态的互联膜系统，并确立膜电位作为癌症中细胞可塑性的关键调控因子。通过稳定去极化生物电状态，肿瘤维持干细胞样、治疗抵抗的细胞群体。反之，靶向性超极化是一种潜在的诱导分化、降低可塑性与增加治疗脆弱性的策略。

2.2.4 V_m在迁移与转移中的作用

除其在增殖与细胞状态调控中的作用外，膜电位还是癌细胞迁移与转移播散的关键调控因子。越来越多的证据表明，去极化生物电状态与多种肿瘤类型的运动能力、侵袭性及器官特异性定植相关。量化研究显示，高转移性癌细胞的V_m值通常在约?37至?55 mV的去极化区间。该区间与增殖状态重叠，但在其与迁移行为的关联上具有功能特异性。这表明V_m并非编码单一表型，而是定义了一个多维状态空间，其中特定电压区间支持不同的恶性功能。在机制上，V_m通过多个相互连接的过程影响迁移。一个关键通路涉及电压门控钠通道，其在侵袭性癌症中频繁过表达。通过Nav1.5与Nav1.7等通道的钠内流直接促进膜去极化，并促进细胞骨架重塑、细胞外基质降解与定向迁移。这些效应部分通过偶联至细胞内pH调控与蛋白酶活性介导，从而将生物电信号与侵袭的生化机器相联。同时，V_m调控钙动态，其在调控肌动蛋白细胞骨架重组、黏着斑周转与细胞收缩性中起核心作用。去极化增强钙内流，激活促进迁移与侵袭的下游信号通路。氯通道也通过调控细胞体积与渗透平衡参与此过程，这对穿过受限的细胞外空间的运动至关重要。这些离子通量形成了一个协调的生物电-机械系统，使转移行为成为可能。重要的是，新兴证据表明，癌细胞可利用膜电位的空间梯度引导其定向迁移。组织内的生物电场可能提供指导性线索影响细胞运动，类似于发育与伤口愈合背景中观察到的趋电性。这提出了一种可能性，即肿瘤利用内源性生物电景观在组织层面协调侵袭与播散。然而，V_m与转移之间的关系并非严格线性。已有报道背景依赖的效应，例如超极化抑制增殖但增强迁移能力，以及在某些条件下去极化减少转移播散。这些发现提示，迁移不仅受绝对V_m值影响，还受离子通量、细胞周期与微环境之间相互作用的影响。总之，膜电位作为转移能力的调控因子，整合生物电、机械与生化过程。V_m定义了一个动态状态空间，使癌细胞能够在增殖与迁移表型之间转换，而不仅仅是促进或抑制侵袭。靶向这种生物电可塑性可能是破坏转移进展与限制肿瘤扩散的途径。

2.2.5 V_m在多细胞与网络层面信号传导中的作用

尽管大量研究聚焦于单细胞水平的V_m，但新兴证据表明，癌症生物电是一种多细胞与网络层面的现象。肿瘤是电耦合系统，而非独立细胞的简单集合，其中协调的V_m动态可在细胞群体中传播并影响集体行为。除乳腺癌与胶质母细胞瘤外，小细胞肺癌的进展也与内在电活动相关，进一步支持电信号可在特定肿瘤类型中驱动恶性肿瘤的观点。高分辨率电压成像研究显示，癌细胞在空间分离的细胞间表现出时间相关的动态V_m波动。在乳腺癌模型中，这些波动表现为复发的超极化尖峰与波状传播模式，在非恶性上皮细胞中不存在。这种协调的电活动提示存在生物电通讯网络，由间隙连接偶联与局部电场相互作用介导。间隙连接主要由连接蛋白(connexin)构成，提供相邻细胞间的直接胞质偶联，使电信号