肌少症(sarcopenia)、肌少症性肥胖(sarcopenic obesity)与痴呆(全因痴呆、阿尔茨海默病和血管性痴呆)发病风险、认知功能及脑结构的关联：来自英国生物样本库(UK Biobank)研究的结果

《The Journal of nutrition, health and aging》：Association of sarcopenia, sarcopenic obesity with incident dementia, cognitive functions, and brain structure: findings from the UK Biobank Study

　　

背景：几项小样本研究提示肌少症(sarcopenia)和肌少症性肥胖(sarcopenic obesity)与认知能力下降有关。研究人员旨在基于英国生物样本库(UK Biobank)前瞻性探讨可能肌少症(possible sarcopenia)、肌少症(sarcopenia)和肌少症性肥胖(sarcopenic obesity)与痴呆(全因痴呆，all-cause dementia, ACD)发病、认知功能及脑结构的关联。方法：共分析了基线时无痴呆和心血管疾病(cardiovascular diseases)的420,916名参与者。肌少症状态依据欧洲老年人肌少症工作组2(European Working Group on Sarcopenia in Older People 2, EWGSOP2)定义。肥胖依据体重指数(body mass index, BMI)定义。应用Cox比例风险模型评估纵向关联。结果：在中位随访13.69年期间，记录了4,019例全因痴呆(ACD)事件（包括2,650例阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)和527例血管性痴呆(vascular dementia, VaD)）。与无肌少症者相比，可能肌少症、肌少症和严重肌少症(severe sarcopenia)者的多变量校正风险比(hazard ratios, HR)(95%置信区间(confidence interval, CI))分别为1.44 (1.32?1.58)、1.37 (1.03?1.82)和3.06 (1.89?4.93)。肌少症性肥胖个体（HR = 1.69, 1.41?2.03）比仅肥胖、仅肌少症或两者皆无的个体具有最高的全因痴呆风险。这些显著关联在所有痴呆类型（AD或VaD）中均保持不变。此外，肌少症性肥胖与不利的认知功能及更差的脑结构相关。结论：研究人员的发现表明，可能肌少症、肌少症和肌少症性肥胖与较高的全因痴呆及其亚型风险相关。

本研究论文发表于《The Journal of nutrition, health and aging》，由Xinyue Zhang等人开展，旨在基于大型前瞻性人群队列——英国生物样本库(UK Biobank)，探讨肌少症(sarcopenia)及其不同严重程度（可能肌少症、肌少症、严重肌少症）以及肌少症性肥胖(sarcopenic obesity)与痴呆（全因痴呆ACD、阿尔茨海默病AD、血管性痴呆VaD）发病风险、多种认知功能及脑结构指标之间的前瞻性地关联。目前，尽管既往部分小样本研究提示肌少症和肌少症性肥胖可能涉及认知下降，但由于肌少症诊断标准不一致、样本量小及方法学质量限制，现有证据尚不足以得出明确结论，且缺乏对脑结构和多维度认知功能的大样本纵向证据。因此，识别此类可改变的风险因素对于降低痴呆疾病负担具有高度优先级，本研究据此展开。

为开展研究，研究人员采用了几个主要关键技术方法：研究基于UK Biobank队列，初始筛选502,394名40–69岁参与者，最终纳入420,916名基线无痴呆和心血管疾病、且具有肌少症相关指标（肌肉质量、握力、步行速度代理指标）、BMI及痴呆随访记录的个体。肌少症状态依据EWGSOP2共识，通过生物电阻抗分析法(bioimpedance, BIA)估算骨骼肌质量指数、使用测力计测量最大握力、并采用自我报告步行速度作为步态速度替代指标进行分层定义；肥胖依据WHO标准的BMI分类。痴呆结局依据ICD-10编码从联动健康记录中确定。统计分析采用Kaplan-Meier法、Cox比例风险模型（逐步校正社会人口、生活方式及疾病风险因素等协变量）、线性及逻辑回归模型分析认知与脑结构，并进行敏感性分析及年龄与性别分层分析。

3.1. 基线特征

在纳入的420,916名个体中，57.34%为女性，94.37%为白人，基线平均年龄为55.80岁，可能肌少症、肌少症和严重肌少症的患病率分别为7.24%、0.56%和0.11%。

3.2. 可能肌少症、肌少症、肌少症性肥胖与痴呆发病、认知及脑结构的关联

在中位随访13.69年间共记录4,019例全因痴呆。Kaplan-Meier曲线显示随肌少症程度加重痴呆风险梯度增加。完全校正后，相较于无肌少症者，可能肌少症、肌少症和严重肌少症的全因痴呆HR(95%CI)分别为1.44(1.32?1.58)、1.37(1.03?1.82)和3.06(1.89?4.93)；对AD和VaD也观察到类似显著风险升高。在按BMI和肌少症状态分组中，肌少症性肥胖者全因痴呆风险最高(HR=1.69, 1.41?2.03)，高于仅肥胖、仅肌少症及对照组，且该关联在AD和VaD中均显著。此外，肌少症各组件（低肌肉质量、低肌肉力量、低身体性能）单独也与痴呆发病风险升高相关（低肌肉质量单独与VaD的关联除外）。在认知功能方面，严重肌少症与情景记忆、反应时间和数字记忆较差表现相关；肌少症性肥胖则与所有5项认知功能（情景记忆、反应时间、流体智力、数字记忆、配对匹配错误数）的不利表现相关。在脑结构上，肌少症性肥胖与灰质体积、全脑总体积、白质高信号体积、海马体积及海马灰质体积的显著关联（均为z分数差异）相关，而单纯肌少症各分级与脑结构的关联在本分析中未显示一致显著性。

3.3. 敏感性分析

当限制分析样本为随访5年后发生的事件以最小化反向因果，或限制为APOE ε4非携带者以排除基因影响时，可能肌少症、肌少症、肌少症性肥胖与全因痴呆、AD及VaD的显著关联依然稳健。

3.4. 年龄与性别特异性分析

在年龄分层中，≤55岁亚组各暴露与结局的关联统计一致性最低；而在56–65岁及>65岁亚组中，肌少症性肥胖与ACD、AD和VaD风险增加相关。在性别分层中，可能肌少症、肌少症和肌少症性肥胖与全因痴呆及各亚型的风险升高关联在男性和女性中基本均显著（男性中肌少症与VaD的关联除外）。

讨论部分指出，基于这项大型前瞻性中年人群队列，研究人员证实可能肌少症、肌少症、严重肌少症及肌少症性肥胖，以及肌少症各组件（低肌肉力量、低肌肉质量、低身体性能）均与更高的全因痴呆、AD和VaD发病风险相关，且在校正既定痴呆危险因素后统计学显著；此外，肌少症性肥胖还与认知功能不利及脑结构指标相关，这为肌少症/BMI状态与痴呆风险的纵向关系提供了有效证据。研究人员提到UK Biobank中可能肌少症、肌少症、严重肌少症及肌少症性肥胖的患病率，支持在一般人群中评估肌少症尤其是可能肌少症和肌少症性肥胖的必要性。既往多项研究及荟萃分析亦提示肌少症与AD、轻度认知障碍(MCI)和认知下降较高风险相关，本研究进一步在大数据下系统评估了肌少症状态与痴呆风险，并首次在大样本中明确了可能肌少症的风险。对于肌少症性肥胖，虽诊断标准尚未统一，但研究人员发现其与痴呆及各脑结构指标的不利关联，延伸了既往证据。关于肌少症三组件，研究结果显示低肌肉质量、低肌肉力量及低身体性能多数与痴呆发病相关，支持了EWGSOP2标准的有效性。分层分析显示性别间关联大多一致，而≤55岁年龄组关联较弱可能与该年龄段肌少症患病率和痴呆发病率低有关。最后，研究人员讨论了潜在机制可能涉及肌少症致胰岛素抵抗、慢性炎症与氧化应激、自主神经损害等，并列举了研究基于大样本与标准化测量的优势，同时也指出步行速度为自我报告、肌肉质量通过BIA而非DXA测量、严重肌少症人数少、观察性设计残留混杂、痴呆依据ICD编码而非神经精神筛查等局限。

结论：基于UK Biobank的研究表明，可能肌少症、肌少症、严重肌少症和肌少症性肥胖均与痴呆发病、不利认知功能及更差脑结构显著相关，即便在广泛校正潜在混杂因素后亦然。未来研究应探索更有效的肌少症干预措施。