《Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada》：Rethinking Preeclampsia: How Placental Growth Factor (PlGF) Is Transforming Diagnosis and Management
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子痫前期是妊娠期一种严重并发症，影响孕妇、胎儿及其家庭，且仍是全球孕产妇与胎儿发病率和死亡率的主要原因之一。对于该疾病的认识仍在不断演进，并为改进子痫前期的预测、诊断与管理提供了新的机会。本文综述了胎盘生长因子（Placental Growth Factor，
子痫前期是妊娠期一种严重并发症，影响孕妇、胎儿及其家庭，且仍是全球孕产妇与胎儿发病率和死亡率的主要原因之一。对于该疾病的认识仍在不断演进，并为改进子痫前期的预测、诊断与管理提供了新的机会。本文综述了胎盘生长因子（Placental Growth Factor，PlGF）如何帮助临床医生更有效地预测、诊断，并最终管理子痫前期及其相关并发症。相关内容最初于2024年11月29日在多伦多举行的Cannell Lecture中报告。Cannell Lecture由加拿大妇产科医师学会与多伦多大学每年联合举办，以纪念1950—1965年担任妇产科学系主任的Doug Cannell医生。
Introduction
文章首先指出，子痫前期作为一种危及生命的妊娠期疾病，其医学认识经历了从古代经验描述到现代产科精准管理的持续演进。当前，子痫前期不仅仍是加拿大及全球范围内孕产妇和胎儿发病率、死亡率的重要原因，而且其发生率呈上升趋势。正文强调，该病的影响并不局限于妊娠期，而是可延续至个体整个生命周期，并加剧健康不平等问题。因此，子痫前期不仅是公共卫生议题，也是健康公平议题。
在预防层面，文章指出目前最主要的一级预防策略为妊娠期每日使用低剂量阿司匹林。ASPRE试验显示，对于有早发型子痫前期风险的人群，阿司匹林可使风险下降约2/3；同时，即使最终发生子痫前期，其发病孕周也可被推迟。基于此，文章提出核心临床问题并不在于阿司匹林是否有效，而在于如何更准确识别真正处于高风险的人群。
Predicting preeclampsia
在子痫前期风险预测部分，文章系统归纳了3种主要策略。第一种是对所有孕妇普遍处方阿司匹林。该策略理论上可避免漏筛高危对象，但在实际应用中，仍受依从性、成本效益及资源配置等问题限制，因此并不必然带来理想效果。
第二种策略是当前最常用的临床危险因素筛查法，即依据人口学特征、人体测量学指标及既往病史评估风险。文章列举了若干与子痫前期密切相关的危险因素，包括既往子痫前期病史、体重指数（BMI）>30、慢性高血压、糖尿病及肾脏疾病；年龄和初产也是常见的中等相关危险因素。基于这些因素，不同国家制定了风险识别指南，但在高危与中危因素界定、阈值设置，以及阿司匹林起始时间、剂量和停药时点方面存在差异。更重要的是，这种筛查方式高度依赖临床提供者，跨医疗系统的一致性不足。文章进一步指出，单纯依赖临床危险因素的筛查准确性并不理想，例如英国NICE指南识别子痫前期的敏感度约为40%。研究者还提到，其团队研究显示，符合阿司匹林适应证者中，实际在妊娠期服用阿司匹林者仅占55%，提示临床实施层面仍存在明显缺口。
第三种策略是多模态筛查。该方法基于生存时间框架（survival time framework），将孕周作为连续变量，将子痫前期视为在妊娠进程中某一时间点发生的事件，而非简单的二分类结局。在竞争风险框架（competing risks framework）下，是否发生子痫前期取决于“在子痫前期发作前分娩”与“在子痫前期发作后分娩”之间的竞争关系，因此问题从“是否会发生”转变为“何时可能发生”。该模型通过估计分娩前发生子痫前期的条件概率，实现风险分层。文章指出，多模态筛查以孕妇临床危险因素作为基线风险，再联合平均动脉压、胎盘生长因子（PlGF）和子宫动脉多普勒搏动指数，对修正后风险进行判定。与单纯临床危险因素筛查相比，这一方法可更准确地区分低危和高危人群，是当前最准确的筛查方式，但同时也是成本最高、资源消耗最大的方式。作者进一步提到，即便部分组成指标无法获得，只要在母体危险因素基础上增加任一额外组分，整体筛查准确性仍会提升。加拿大三级医疗中心的近期研究已显示，该方法在临床实施中表现良好，在10%筛查阳性率下，检出率接近80%，且患者与医务人员对其接受度较高。不过，由于加拿大人口分布不均，广泛推广仍面临现实障碍。
Placental growth factor: Rethinking preeclampsia diagnosis
在诊断部分，文章围绕胎盘生长因子（PlGF）的生物学基础及其临床价值展开。PlGF是血管内皮生长因子家族中的促血管生成成员，其作用可被可溶性FMS样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）拮抗。在健康妊娠中，胎盘绒毛分泌大量PlGF，促进胎盘—胎儿界面及子宫胎盘循环的血管重塑，而sFlt-1在足月前维持较低水平。相反，在胎盘形成异常的妊娠中，绒毛不能分泌足够的PlGF，导致血管重塑异常，表现为内皮功能障碍及子宫胎盘血流阻力升高。同时，合体结节释放的高循环水平sFlt-1可结合PlGF，进一步降低其浓度。故在子痫前期患者中，PlGF在整个妊娠过程中通常维持显著低于正常的水平，这使其成为有前景的诊断生物标志物。
文章重点回顾了PELICAN与PARROT两项关键研究。PELICAN研究前瞻性证明，PlGF用于诊断子痫前期具有很高敏感度（96%）和阴性预测值（98%），且其诊断表现优于其他任何单一临床体征或实验室检测，甚至优于这些指标的联合。随后，PARROT试验作为一项阶梯楔形随机对照试验，纳入20至36
+6周疑似子痫前期患者1,023例，比对了在标准诊断流程中向临床医生公开PlGF检测结果与隐匿结果两种策略。结果显示，公开PlGF结果可使子痫前期诊断时间提前2.2天。文章据此认为，PlGF已展现出较强的诊断实用性。
随后，作者介绍了PlGF在真实世界临床中的应用。2017年3月，Mount Sinai Hospital将PlGF检测整合进临床路径，成为加拿大首个实施该检测的中心之一。临床建议将该检测用于20至36周之间疑似子痫前期、胎儿生长受限或胎盘功能障碍者，且检测周转时间在2小时内，与常规子痫前期实验室检测相近。该中心采用<100 pg/mL作为高风险界值，但并未仅依据低PlGF结果直接给出特定治疗建议。生存分析表明，低PlGF与早产显著相关：低PlGF结果后2周内有43%分娩，4周内达63%，而PlGF正常组仅为1%。此外，低PlGF与不良妊娠结局也密切相关。
文章进一步讨论了PlGF在妊娠中晚期的预测作用。Sunnybrook团队在慢性肾病孕妇前瞻性队列中评估了PlGF及sFlt-1:PlGF比值，结果提示这些血管生成相关生物标志物能够预测子痫前期，尤其在妊娠晚期效果更佳。Mount Sinai随后开展了一项大型前瞻性研究，在超过9,000例接受常规妊娠期糖尿病筛查的非选择性孕妇中，评估低PlGF与<34周早产之间的关系。研究显示，低PlGF与早产高度相关；检测后50天时，低PlGF组超过50%已经分娩，而正常组不足1%。作者认为，这些研究为PlGF在妊娠中晚期的预测应用奠定了基础。
The future: Reclassifying Preeclampsia
在未来展望部分，文章提出，下一个重要方向是利用PlGF检测改进子痫前期的分型，从而实现个体化管理。作者指出，虽然对子痫前期的理解已有明显进展，但针对其内部异质性及不同临床表型的认识仍处于不断深化阶段。基于血流动力学特征，子痫前期似可区分为两种主要表型。高输出表型表现为心率升高、心输出量增加及全身血管阻力降低，通常对应经典意义上的晚发型子痫前期，常伴正常胎儿生长，整体预后较好。高阻力表型则以全身血管阻力升高、心输出量降低和心率偏低为特征，多见于早发型子痫前期，常伴胎儿生长受限，相关结局更差。
文章指出，现行国际建议通常将子痫前期作为一个整体来推荐降压药物，但这些药物实际上属于不同药理学类别，因此有必要思考是否能够依据不同表型实施更有针对性的高血压管理策略。PlGF在这一框架中的意义，在于其能够较早提示个体可能发展为子痫前期，从而为更迅速、更有效的预防与治疗提供依据。
最后，作者强调加拿大在推动PlGF临床实施和子痫前期研究方面具有独特优势。一方面，加拿大具有多样化地理环境、多元人群构成以及覆盖全国但省际和地区间存在差异的普遍医疗体系，这既带来挑战，也提供了在不同情境下验证差异化策略的机会。另一方面，加拿大已积累近10年的PlGF真实世界应用经验，并正在通过Canadian PlGF Strategy & Research Consortium推进国家层面的战略合作，参与者包括临床医生、研究人员、政策制定者和患者合作伙伴。综上，文章认为，PlGF诊断检测不仅有望提升妊娠期照护公平性，也有助于改善经历子痫前期个体的终身心血管健康；在重新理解、重新分类并优化管理子痫前期的进程中，加拿大有望发挥引领作用。
