《Clinical Transplantation》：Poor Glycemic Status Is Associated With Diabetes Distress After Total Pancreatectomy With Islet Autotransplantation
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研究人员评估了糖尿病困扰（DD）的预测因素，包括胰岛素使用、移植物功能、连续血糖监测（CGM）指标以及急性糖尿病并发症。研究人员分析了来自长期胰岛功能与TPIAT术后影响（LIFT）研究的124例患者，这些患者均在全胰切除联合自体胰岛移植（TPIAT）术后5至
研究人员评估了糖尿病困扰（DD）的预测因素，包括胰岛素使用、移植物功能、连续血糖监测（CGM）指标以及急性糖尿病并发症。研究人员分析了来自长期胰岛功能与TPIAT术后影响（LIFT）研究的124例患者，这些患者均在全胰切除联合自体胰岛移植（TPIAT）术后5至20年。均值比较采用t检验，并通过线性回归调整人口统计学和临床协变量。该队列中73%为女性，中位年龄47岁，中位糖化血红蛋白A1C（HbA1c）为6.6%，81%的患者CGM目标范围内时间（TIR）>50%。92%的患者具有移植物功能（C肽≥0.6 ng/mL），31%实现胰岛素不依赖。胰岛素依赖与较高的糖尿病困扰相关（均值[标准差]：1.78[0.70] vs. 1.52[0.64]，p = 0.043）。TIR < 50%与较高的糖尿病困扰相关（2.10[0.76] vs. 1.57[0.70]，TIR>70%时，p = 0.021），且该效应在调整混杂因素后仍然存在。糖尿病酮症酸中毒（DKA）和/或严重低血糖史与较高的糖尿病困扰显著相关（2.15[0.98] vs 1.59[0.56]，p = 0.012）。胰岛素依赖和血糖控制不佳是糖尿病困扰的主要影响因素。针对这些因素进行干预对于改善这一特殊人群的血糖和心理社会结局至关重要。
慢性胰腺炎（CP）是一种进行性胰腺炎症性疾病，导致胰腺不可逆损伤，最终引起外分泌和内分泌功能不全。许多CP患者最终发展为糖尿病，5年糖尿病总体发生率约为33%。自1977年明尼苏达大学首次开展全胰切除联合自体胰岛移植（TPIAT）以来，该技术已成为治疗药物和内镜治疗无效的顽固性疼痛性慢性胰腺炎的重要手段；其中自体胰岛移植（IAT）部分相比单纯全胰切除（TP）具有实现胰岛素不依赖、改善血糖控制和提高生活质量的潜力。由于CP患者已存在胰腺炎症和纤维化，TPIAT术后仅20%–30%能实现胰岛素不依赖，尽管大多数患者保留一定程度的内源性胰岛功能，但血糖控制存在差异。移植胰岛数量（按每公斤体重计）和移植时年龄等因素影响胰岛素依赖状态和血糖结局。
糖尿病患者抑郁发生率更高，健康相关生活质量低于非糖尿病人群。糖尿病困扰（DD）作为因糖尿病管理挑战而产生的心理负担，已被确定为影响患者福祉的关键因素。糖尿病困扰量表（DDS）作为经过验证的工具，广泛应用于评估与糖尿病管理相关的情绪和心理压力。美国糖尿病协会（ADA）护理标准建议每年对糖尿病患者及其照护者进行糖尿病困扰筛查。既往研究表明，较高的糖尿病困扰与1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）患者较差的血糖控制相关，具体表现为更高的HbA1
c、更低的CGM目标范围内时间（TIR）、严重低血糖史、抑郁症状以及自我护理不足导致的血糖控制不佳，而早期胰岛素泵使用在至少一项研究中被认为对糖尿病困扰具有保护作用。
关于TPIAT术后糖尿病困扰的研究此前仅见于2018年的一项研究。该研究发现，大多数TPIAT术后1–7年的患者糖尿病困扰水平较低，低于T1D或T2D患者报告的水平。然而，糖尿病困扰随术后时间延长而增加，且术后较高的糖尿病困扰与HbA1
c升高和胰岛素依赖相关。值得注意的是，该早期研究受限于数据主要来自TPIAT术后最初数年，且未纳入更严格的连续血糖监测、糖尿病酮症酸中毒和严重低血糖数据。连续血糖监测（CGM）可提供实时血糖数据，有助于改善血糖控制和减少低血糖事件。TPIAT术后早期采用CGM可能帮助患者维持更严格的血糖控制，降低急性糖尿病并发症风险，从而潜在缓解糖尿病困扰。
鉴于TPIAT患者胰岛素不依赖状态存在差异，且必须同时应对慢性胰腺炎残余影响和糖尿病管理的双重负担，理解该人群糖尿病困扰的长期负担及其驱动因素至关重要。该研究旨在调查TPIAT术后血糖结局（通过CGM评估）、胰岛素使用和方案以及急性糖尿病并发症与糖尿病困扰之间的关联，以期为未来改善该人群结局的干预措施提供依据。
该研究为横断面研究，样本来源于LIFT（长期胰岛功能与TPIAT术后影响）研究队列。研究人员纳入了在单学术中心因慢性或复发性胰腺炎接受TPIAT的124例患者，入组时间为术后5–20年。研究排除了部分胰腺切除术患者、实体器官移植（包括胰腺移植）使用免疫抑制剂者以及16岁以下患者。研究通过标准化参与者访谈和病历回顾收集糖尿病病史数据，采用经过验证的17项糖尿病困扰量表（DDS）评估糖尿病困扰，同时收集PROMIS焦虑、PROMIS抑郁评分以及SF-12健康调查问卷数据。SF-12可生成躯体成分总结（PCS）和精神成分总结（MCS）两个维度得分。胰岛素使用和糖尿病技术设备使用情况通过14天连续记录或胰岛素泵报告获取。急性糖尿病并发症包括经住院证实的糖尿病酮症酸中毒（DKA）史以及定义为导致癫痫发作、意识丧失、紧急胰高血糖素使用或需呼叫急救人员的严重低血糖事件。胰岛功能通过混合餐耐量试验（MMTT）评估，以C肽最大值≥0.6 ng/mL定义具有移植物功能，并以C肽曲线下面积（AUC C-peptide）作为连续变量评估胰岛移植物功能。对于未使用个人CGM者，研究人员放置Dexcom G6 Pro进行10天盲法监测；已使用家庭CGM者如使用Dexcom G6或G7可共享10天数据，否则需在个人CGM基础上额外使用盲法Dexcom G6 Pro 10天。统计分析方法包括Welch双样本t检验、单因素方差分析、Fisher精确检验、Pearson卡方检验，以及调整年龄、性别、种族/民族、社会经济状态和TPIAT术后时间的多变量线性回归模型。
基线特征显示，124例参与者中位年龄47岁，73%为女性，96%为白种人，中位体重指数（BMI）24.7 kg/m
2，中位HbA1
c 6.60%。58%使用CGM，52%使用胰岛素泵。31%在研究时实现胰岛素不依赖。5%有DKA史，17%有严重低血糖发作史。11%使用非胰岛素降糖药，包括二甲双胍（n=7）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂（n=5）。总体平均糖尿病困扰得分1.70（标准差0.69），72%得分<2（无或轻度困扰），22%为2至<3（中度困扰），6.5%≥3（重度困扰）。糖尿病困扰得分与TPIAT术后时间无显著关联（p=0.9）。
**CGM及自动化胰岛素输送设备使用与糖尿病困扰的关联**
CGM TIR < 50%与最高糖尿病困扰相关，而TIR >70%者平均糖尿病困扰得分最低（p=0.021），具体表现为总体糖尿病困扰得分（p=0.021）、情绪负担得分（p=0.027）和方案困扰得分（p=0.008）的显著差异。TIR <50%者中59%存在中度或重度糖尿病困扰，而TIR 50%–70%者仅25%，TIR >70%者仅18%（p<0.001）。在多变量回归模型中，调整社会人口学特征和TPIAT术后时间后，更高的TIR百分比仍与更低的糖尿病困扰得分相关（每增加10% TIR，得分降低?0.11 [95%置信区间：?0.16至?0.05]，p<0.001），且该关联在额外调整胰岛素使用后仍然存在（?0.09 [95%置信区间：?0.16至?0.02]，p=0.009）。个人CGM使用在未调整（p>0.9）和调整模型（p=0.7；额外调整胰岛素使用后p=0.3）中均与糖尿病困扰无显著关联。在胰岛素使用者中，胰岛素泵使用与总体糖尿病困扰无显著关联，但胰岛素泵使用者的情绪负担得分高于非胰岛素泵使用者（均值2.26 [标准差1.17] vs. 1.75 [0.87]，p=0.023）。
仅纳入胰岛素依赖者的亚组分析显示，糖尿病困扰得分同样随TIR分类而变化。TIR <50%者方案困扰得分更高（p=0.019），且经历中度或重度困扰的比例更大。有严重低血糖史的胰岛素依赖者严重困扰发生率显著更高（p=0.004）。在胰岛素依赖者中，糖尿病困扰不因部分或失败胰岛功能状态而异。
**急性糖尿病并发症（DKA和严重低血糖）与糖尿病困扰的关联**
有DKA史者平均糖尿病困扰得分高于无DKA史者（2.42 [标准差1.01] vs. 1.66 [0.66]；p=0.13），但差异无统计学意义，6例有DKA史者中4例存在中度或重度糖尿病困扰。同样，有严重低血糖发作史者平均糖尿病困扰较高（2.08 [1.03] vs. 1.62 [0.58]，p=0.058），但未达统计学显著。在多变量分析中，DKA和/或严重低血糖史的复合指标（共24例）与更高糖尿病困扰得分相关（高0.53 [95%置信区间0.2–0.83]分，p<0.001），且该关联在额外调整胰岛素使用后仍然存在（0.49 [0.2–0.78]，p=0.001）。
**胰岛素依赖、移植物功能与糖尿病困扰的关联**
总体胰岛素使用与更高糖尿病困扰得分相关（胰岛素不依赖者1.52 [0.64] vs. 胰岛素使用者1.78 [0.70]；p=0.043），主要由情绪负担得分驱动（p=0.008）。按胰岛素状态和移植物功能分层，无胰岛素者（n=39）、有移植物功能且使用胰岛素者（n=73）以及移植物失败且使用胰岛素者（n=10）的平均糖尿病困扰得分依次为1.52 (0.67)、1.75 (0.68)和2.06 (0.86)，总体差异未达统计学显著（p=0.095）。情绪负担得分在无胰岛素者中最低，其次为有移植物功能且使用胰岛素者（p=0.024）。更高的C肽AUC与糖尿病困扰降低相关（未调整模型中每增加1,000 ng/mL×min AUC，得分降低?0.55 [95%置信区间?0.99至?0.11]，p=0.015），但该关联在调整社会人口学因素和胰岛素使用后不显著（?0.32 [?0.91, 0.27]，p=0.3）。
**糖尿病困扰与生活质量、抑郁和焦虑测量的关联**
参与者报告的焦虑、抑郁和生活质量得分在不同糖尿病困扰严重程度组间存在差异。PROMIS焦虑与糖尿病困扰严重程度呈显著关联（无/轻度困扰：均值52 [标准差9] vs. 中度困扰：60 [5] vs. 重度困扰：67 [14]；p<0.001）。PROMIS抑郁得分呈现类似模式。精神成分总结（MCS）t评分从无/轻度困扰者的均值49 (10)下降至中度困扰者的38 (10)和重度困扰者的30 (11)（p=0.001）。而躯体成分总结（PCS）得分在组间无统计学显著变化。
讨论部分，研究人员指出该研究在中位近10年TPIAT术后评估了糖尿病困扰与血糖指标、胰岛素不依赖状态及胰岛移植物功能的关系。值得注意的是，即使长期随访后大多数患者糖尿病困扰水平仍较低，但28%的队列存在中度或重度糖尿病困扰。更重要的是，较高糖尿病困扰与胰岛素依赖、更低TIR（特别是TIR<50%）以及DKA和/或严重低血糖等急性并发症相关，这些关联至少部分通过糖尿病困扰量表中的情绪负担维度体现。焦虑、抑郁和更低MCS得分均与更高糖尿病困扰得分相关。尽管该研究无法建立因果关系，研究人员推测糖尿病困扰与TPIAT术后糖尿病结局之间存在双向关系：焦虑/抑郁、胰岛素依赖、较差的血糖控制和血糖波动可诱发糖尿病困扰，而糖尿病困扰本身也会加重糖尿病相关压力、疲劳和自我管理挑战。
Lane等2018年的研究首次评估了TPIAT术后糖尿病困扰，该研究在同一机构开展，但数据主要来自TPIAT术后最初数年。该研究发现，相对于T1D或T2D患者，TPIAT术后糖尿病困扰较低，术后1年80%患者无或低困扰，但糖尿病困扰随时间以平均每年0.084分增加，最长随访7年，且与术后时间、HbA1
c升高和胰岛素依赖相关。当前研究在更长时间随访、纳入CGM指标、糖尿病技术使用和急性并发症评估方面进行了拓展。与早期研究不同，当前研究中术后时间与糖尿病困扰无显著关联，可能原因为糖尿病困扰在术后某一时点达到平台期。
该研究中糖尿病困扰主要由情绪负担和方案困扰得分驱动。严重低血糖发作史与人际困扰更高相关，可能反映了严重低血糖病史对人际关系带来的额外压力。CGM和胰岛素泵使用总体与糖尿病困扰无显著关联，但胰岛素泵使用者情绪负担得分有升高趋势，提示技术本身可能无法缓解病情更复杂或胰岛素依赖个体的管理挑战，使用胰岛素泵的患者可能本身糖尿病控制难度更大，或胰岛素泵使用因更复杂的耗材、输注部位更换和技术故障而增加情绪负担。
尽管该研究评估了中位约9.5年TPIAT术后的患者，但需考虑糖尿病困扰在病程中的演变。术后早期是胰岛移植物植入的关键期，该窗口期血糖控制不佳可能损害长期移植物功能。高困扰可导致自我-management欠佳，加重高血糖并降低移植胰岛活力。因此，常规且早期的糖尿病困扰筛查有助于识别需要支持的高风险患者，以改善即刻和长期结局。
该研究的主要优势在于纳入了近随访十年的大样本队列，涵盖了胰岛素不依赖、部分胰岛功能（使用胰岛素，C肽≥0.6 ng/mL）和胰岛移植物失败等多种状态。局限性包括横断面设计，仅单一时间点评估糖尿病困扰。未来采用前瞻性队列设计、在多个时间点评估长期糖尿病困扰的研究可能更好地揭示困扰随时间的变化趋势。此外，该研究未具体追踪胰岛素泵使用者中自动化胰岛素输送与"手动"泵输注的使用情况，未来研究可探讨常规自动化胰岛素输送技术是否可以减轻技术负担相关的糖尿病困扰。该研究结论仅适用于TPIAT人群，不可推广至部分胰腺切除或其他胰腺手术。
研究结论是：糖尿病困扰是TPIAT术后需要评估的相关结局，与更低CGM目标范围内时间和急性糖尿病并发症显著相关。这种关系可能是双向的，血糖不稳定和治疗负担可增加心理困扰，而糖尿病困扰本身也可能对自我管理行为和血糖结局产生不利影响。总体而言，这些发现支持将糖尿病困扰筛查纳入TPIAT术后患者的常规管理中。未来进一步提高胰岛素不依赖率的技术进展，如考虑胰岛异体移植以改善血糖控制并减轻负担，可能缓解该人群中观察到的糖尿病困扰。
