《Diagnostic Cytopathology》：The Diagnostic Value of Immunohistochemistry and Biomarkers in the Diagnosis of Mesothelioma in Pleural/Peritoneal Effusions
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摘要：间皮瘤是一种起源于浆膜腔衬里浆膜细胞的罕见肿瘤，最常见于胸膜，其次为腹膜，临床表现包括胸膜炎性疼痛及反复出现的血性积液。虽然细胞学分析无法判定间皮亚型或区分原位与浸润性病变，但在浆膜腔积液中应用生物标志物有助于鉴别良恶性间皮细胞。本研究旨在评估在引入生物
摘要：间皮瘤是一种起源于浆膜腔衬里浆膜细胞的罕见肿瘤，最常见于胸膜，其次为腹膜，临床表现包括胸膜炎性疼痛及反复出现的血性积液。虽然细胞学分析无法判定间皮亚型或区分原位与浸润性病变，但在浆膜腔积液中应用生物标志物有助于鉴别良恶性间皮细胞。本研究旨在评估在引入生物标志物及完善的免疫组织化学（IHC）检测组合前后，专项技术在间皮瘤细胞学诊断中的价值。研究人员回顾分析了2013年1月1日至2025年12月31日间的26例积液标本（20例胸膜、6例腹膜），来自16名男性和4名女性（平均年龄72岁，中位年龄75岁），均含有非典型间皮细胞。每例均制备薄层涂片用于细胞学分析，并制作细胞块用于IHC和生物标志物检测。2017年前IHC标记有限，此后可使用BAP1和MTAP等生物标志物。细胞学显示积液中细胞丰富，含单个或簇状排列的异常增大间皮细胞，核质比正常。2013–2015年的5例积液仅凭细胞学发现和有限的IHC组合（钙视网膜蛋白calretinin、CK 5/6、TTF-1）被诊断为疑似间皮瘤，并经活检/切除标本证实。2017–2025年的17例积液通过扩展的IHC和生物标志物组合辅助确诊。3例已知肺间皮瘤病史患者的积液未行IHC染色。23例获组织学证实。结论认为，将IHC和生物标志物与细胞形态学结合可提高积液细胞学中间皮瘤的诊断准确性。
研究背景方面，间皮瘤是一种起源于胸膜、腹膜等浆膜腔衬里间皮细胞的罕见恶性肿瘤，与石棉暴露密切相关。患者常表现为反复血性积液与胸腹疼痛，而良性反应性间皮细胞与恶性间皮瘤在形态学上存在显著重叠，使得单纯依靠细胞学难以确诊。虽然组织活检是诊断金标准，但积液细胞学检查作为一种微创手段，往往是疾病的第一临床征象，其早期诊断对分期与治疗规划至关重要。既往在缺乏特异性标志物时，细胞学诊断的敏感性与特异性受限，因此研究人员希望通过引入免疫组织化学（IHC）和生物标志物，提高积液中间皮瘤的检出率与准确性。该论文发表于《Diagnostic Cytopathology》。
在技术方法上，研究人员回顾性收集2013年1月1日至2025年12月31月威斯康星大学医院细胞病理实验室的26例含非典型间皮细胞的浆膜腔积液（20例胸膜、6例腹膜），患者共20人（16男4女，年龄52–92岁）。所有标本均按标准流程处理：新鲜积液经离心后制备薄层涂片（ThinPrep）并行巴氏染色，剩余细胞材料采用血浆-凝血酶凝块法制备细胞块。细胞块切片用于IHC染色，涵盖间皮细胞标志物（calretinin、CK 5/6、WT-1）、腺癌排除标志物（claudin 4、TTF-1/SPT24）及生物标志物（BAP1、MTAP）。2017年后检测组合扩展至包含BAP1与MTAP缺失分析。
研究结果部分，首先在“2013–2015年病例”中，5例积液细胞学呈高度怀疑间皮瘤，IHC仅显示calretinin与CK 5/6阳性、TTF-1阴性，后续组织学证实均为上皮样间皮瘤。在“2017–2025年病例”中，21例积液通过扩展IHC组合（calretinin、CK 5/6、WT-1、BAP1、claudin 4、TTF-1）及MTAP检测，明确诊断为间皮瘤，其中10例同时完成MTAP检测。细胞学特征表现为积液高度富于细胞，非典型增大的间皮细胞呈单个或簇状分布，核质比正常，可见细胞拥抱现象及中空环状结构，细胞核圆形伴明显核仁。IHC结果显示所有病例calretinin、CK 5/6、WT-1阳性，BAP1与MTAP表达缺失，claudin 4与TTF-1阴性，有效排除了腺癌。组织学随访进一步验证了细胞学诊断的准确性。
讨论部分指出，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南仍将细胞学视为初筛手段，推荐活检确诊，而国际浆膜腔积液报告系统则支持结合多种辅助检测（包括BAP1、MTAP缺失及CDKN2A基因FISH检测）在细胞学中确诊。BAP1缺失对间皮瘤特异性接近100%，敏感性约50%–65%；MTAP缺失同样具有高特异性，敏感性可与BAP1及FISH相媲美，且成本更低。研究人员认为联合使用BAP1与MTAP可提高诊断敏感性，减少昂贵且耗时的FISH检测需求。本研究虽因样本量限制未进行敏感性与特异性计算，但所有病例均在结合形态学与IHC/生物标志物后获得准确诊断。历史回顾表明，自1960年代间皮瘤细胞学描述以来，诊断准确性随特异性标志物发展不断提高，如今在有经验的细胞病理学家手中，结合临床背景与辅助检测可实现高准确性的细胞学确诊。
结论部分强调，IHC与生物标志物的引入显著提升了积液细胞学中间皮瘤的诊断水平。由于积液常为间皮瘤的首发表现，早期准确诊断可为患者争取及时有效的治疗与管理机会。
