综述：天然产物干预失眠的分子机制、作用靶点及治疗潜力

《Journal of Pharmaceutical Analysis》：Natural products in insomnia: Molecular mechanisms, action targets, and therapeutic potential

　　

失眠是一种以睡眠障碍及日间功能受损为特征的疾病，现有临床常规药物虽可缓解失眠，但显著的个体差异与不良事件仍是持续存在的挑战。许多天然产物因低毒性和多靶点特性，通过调控失眠的潜在病理机制展现出独特治疗优势。尽管既往综述已总结天然产物对失眠的作用，但基于天然产物的系统分类及其与失眠多维病理机制相互作用的全面探索仍显不足。本综述系统概述天然产物调控失眠的分子机制，深入探讨当前局限与挑战，旨在为优化治疗策略、推动天然产物研究的临床转化奠定理论基础与技术框架。

引言

失眠被定义为每周至少发生3次、持续至少3个月的睡眠紊乱，包括入睡困难、睡眠维持障碍及早醒，常伴随疲劳、注意力缺陷、情绪障碍或表现下降等日间损害。失眠常与神经精神疾病共病，阿尔茨海默病、癫痫或卒中患者中失眠患病率介于25%至60%之间，前瞻性纵向研究显示失眠个体急性心肌梗死风险显著升高。现有催眠药物主要包括苯二氮?受体激动剂（BzRAs）、三环类抗抑郁药及褪黑素受体激动剂，但需谨慎考量药物相互作用与不良事件，例如BzRA类催眠药可导致遗忘、跌倒及反跳性失眠。因此，开发更安全有效的催眠药物已成为当前研究的核心方向。天然产物指来源于植物或其他生物体的化合物或组分，在疾病预防与治疗中进展显著，相较于传统合成小分子药物，其具有来源丰富、成本低、易获取、不良反应少及疗效确切等优势，是新药研发的重要来源。失眠与神经可塑性、神经环路、神经内分泌信号、神经炎症及微生物-肠-脑（MGB）轴五大生物学因素的功能紊乱密切相关。本综述系统探究上述生物学因素在失眠发生发展中的作用，并总结天然产物通过调控这些通路改善失眠的药理机制，旨在为未来基础研究及临床转化提供科学依据。

综述方法学

本研究遵循系统综述方案及《系统综述与荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）标准，检索Web of Science、PubMed、ScienceDirect三大数据库截至2025年9月的文献，收集失眠病理机制、天然产物治疗、毒理学及不良反应相关研究进行全面分析。检索词包括“失眠”“神经可塑性”“神经环路”“神经内分泌”“神经炎症”“微生物-肠-脑轴”“天然产物”“催眠药”“毒性”。纳入标准为：①英文原创研究；②针对失眠模型探讨天然产物治疗机制的实验。排除标准为：①非英文文献；②灰色文献、会议摘要或病例报告；③重复条目；④干预措施不含天然材料的研究（如合成药物或化学化合物）。所有文献由两名研究者独立筛选，重点关注实验设计、核心发现及机制见解。

失眠的病理机制

神经可塑性异常

单胺类神经递质

中枢神经系统内5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）及多巴胺（DA）等神经递质失衡可促进失眠发生。电生理、神经化学、遗传及神经药理学研究表明，5-HT主要促进觉醒并抑制快速眼动（REM）睡眠；5-HT缺乏可改变失眠大鼠神经元放电模式，睡眠剥夺后中缝背核及海马区峰电位振幅降低、复极化斜率减小、放电频率升高。DA与NE均为酪氨酸代谢产物，在睡眠-觉醒周期及学习记忆、情绪调节中起关键作用：DA通过D2受体瞬时增强基底外侧杏仁核活性，介导非REM向REM睡眠的转换；NE作为觉醒关键递质，由脑干去甲肾上腺素能核团A1、A2合成并投射至下丘脑睡眠调节区域，同时参与褪黑素合成，影响昼夜节律与稳态睡眠过程。三类单胺递质通过复杂协同作用维持睡眠-觉醒周期的动态平衡，任一递质的水平、代谢或受体功能异常均可打破该平衡，成为失眠的神经化学基础，凸显中枢神经系统中需存在拮抗性的抑制性力量——γ-氨基丁酸（GABA）系统以维持睡眠。

GABA

GABA系统是中枢神经系统主要抑制性神经递质网络，通过GABA_A与GABA_B受体平衡谷氨酸（Glu）、NE、5-HT、乙酰胆碱、食欲素及DA等兴奋性递质，同时通过抑制活性氧、清除自由基及降低丙二醛（MDA）水平减轻氧化应激，并与昼夜节律调节因子褪黑素协同改善失眠。GABA能神经元主要分布于基底前脑及下丘脑前部，神经影像学显示失眠患者关键皮层区域GABA水平降低；苯二氮?类药物通过作用于GABA受体发挥催眠效应，自20世纪70年代广泛应用以来，证实GABA能调控是促进睡眠的核心机制。失眠障碍患者GABA_A受体α1、α2亚基信使核糖核酸（mRNA）表达较正常对照显著降低，由于GABA_A受体激活是睡眠启动的必要条件，该表达下调可能破坏睡眠起始与维持，提示失眠患者外周系统GABA抑制效应受损，与受体亚基表达异常直接相关。GABA系统的功能异常是失眠患者中枢兴奋-抑制失衡的直接原因，增强GABA能抑制是临床有效治疗策略之一，该平衡受兴奋性递质Glu的直接调控。

Glu

Glu是中枢神经系统及外周器官的主要兴奋性神经递质，通过离子型Glu受体（iGluRs）介导快速兴奋性传递，并通过代谢型Glu受体（mGluRs）调节神经调制。Glu调控自发及节律性神经元活动，在睡眠-觉醒调节中起关键作用：激活谷氨酸能神经元可促进觉醒，破坏睡眠连续性。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）作为Glu受体亚型，在维持睡眠中发挥关键作用，下丘脑外侧区NMDAR激活有助于稳定神经元睡眠放电；失眠患者谷氨酸能神经传递异常，NMDAR NR1亚基表达上调，提示失眠与Glu受体表达改变直接相关。¹H-磁共振波谱研究显示Glu参与原发性失眠的神经生物学过程，代谢型Glu受体表达与功能随昼夜睡眠-觉醒周期波动。觉醒期及睡眠剥夺期Glu水平均显著升高，腹侧被盖区谷氨酸能神经元激活可延长觉醒，抑制则缩短觉醒并增加非REM睡眠转换；后腹内侧杏仁核谷氨酸能神经元响应睡眠期威胁信号，过度兴奋可能参与失眠发生。谷氨酸系统的过度活跃是驱动失眠的关键分子基础，调控其过度激活是失眠干预的重要潜在靶点，其与GABA介导的抑制效应之间的动态平衡最终在突触层面体现为神经连接的强度与适应性变化，即突触可塑性。

突触可塑性

睡眠对学习、记忆及认知至关重要，各睡眠阶段具有独特的电生理与神经化学特征。突触可塑性指突触前轴突释放的神经递质与突触后受体结合后，突触强度受多种生理与病理因素调节的现象。突触缩放相关的分子与结构变化发生于睡眠过程中，失眠相关基因脆性X染色体同源基因1（Fxr1）编码的蛋白参与突触缩放及睡眠需求升高时的同步脑电图反应，调控突触强度。突触稳态假说认为，觉醒期皮层环路突触强度净增加，睡眠通过慢波活动介导的突触缩减将突触强度重置至可持续基线。除慢波活动外，海马尖波、丘脑皮质睡眠纺锤体等阵发性睡眠事件可通过诱导局部蛋白质合成爆发，巩固突触修饰并支持记忆形成。突触可塑性是大脑适应与功能维持的基础机制，在失眠病理生理中起关键作用，睡眠-觉醒周期通过动态调节突触强度维持神经网络平衡，靶向突触可塑性调控不仅可缓解失眠症状，还可作为恢复神经网络功能的治疗策略。突触强度的稳态调节不仅是细胞过程，还受神经内分泌系统主导的全身应激与觉醒信号的深刻影响。

神经内分泌失调

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴

HPA轴是神经内分泌系统的核心组成，调控睡眠、稳态及应激反应，其功能紊乱可破坏睡眠-觉醒机制并促进神经系统疾病发生。HPA轴主要通过促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）及皮质酮（CORT）发挥作用：下丘脑释放CRH刺激垂体分泌ACTH，进而触发肾上腺皮质释放皮质醇。此类激素过量产生可促进觉醒并减少非REM睡眠。皮质醇呈昼夜节律，晨间达峰促进觉醒，夜间低谷促进睡眠，节律紊乱可降低慢波睡眠并增加觉醒。失眠可通过应激相关通路激活HPA轴，该系统过度活跃参与失眠的发生与持续：CRH作为即时效应分子与失眠密切相关，HPA轴过度活跃与失眠患者CRH分泌升高直接相关；皮质醇作为HPA轴终末输出分子，对应激调节至关重要，其释放可破坏昼夜节律、增加血脑屏障通透性，允许炎性介质进入中枢神经系统，加剧神经炎症并进一步损害睡眠调节。下丘脑视交叉上核调控昼夜节律与应激反应，研究显示失眠患者皮质醇水平较健康对照升高；队列研究显示总睡眠时长缩短与健康个体觉醒时皮质醇水平降低相关，睡眠不足则与晨间皮质醇水平升高相关，睡眠片段化也可能降低晨间皮质醇水平。酪蛋白水解物或酪蛋白补充可通过调控HPA轴蛋白表达改善神经内分泌功能紊乱，缓解失眠症状。综上，HPA轴通过CRH、ACTH及CORT协调应激反应与睡眠-觉醒调节，靶向HPA轴的干预策略可通过调控上述激素改善失眠，但当前研究仍存在局限：失眠人群HPA活性模式存在差异，HPA调控的分子通路尚未完全阐明，且多数靶向HPA轴的天然产物缺乏系统机制验证。未来需整合多组学与神经内分泌方法，阐明失眠中HPA活性与激素调控的动态变化，为精准干预奠定基础。除HPA轴的系统性激素调节外，睡眠-觉醒转换还受下丘脑特定神经肽的直接快速调控，其中食欲素（hypocretin）作为强效促觉醒信号，在稳定觉醒及整合能量感知中发挥关键作用。

食欲素

食欲素又称下丘脑分泌素，是由下丘脑后部外侧区限制性分布的神经元合成的神经肽，通过神经肽信号调控睡眠-觉醒行为。食欲素神经元激活下丘脑与脑干的单胺能与胆碱能神经元群，维持长时间觉醒，并响应摄食相关下丘脑核团的代谢信号调整觉醒水平，协调睡眠-觉醒周期与能量需求。食欲素基因（Hcrt）及其两种肽形式——下丘脑分泌素-1（Hcrt-1）与下丘脑分泌素-2（Hcrt-2）——在下丘脑外侧区表达，其表达呈昼夜节律，觉醒期达峰并与主动觉醒行为密切相关。食欲素最初被认为主要调控摄食与代谢，现已被证实是觉醒与注意的核心调节因子。Saper等提出的“触发或开关”模型指出，下丘脑外侧区食欲素生成神经元缺失会破坏促睡眠核团与促觉醒核团的平衡，导致主动睡眠侵入觉醒期及睡眠中频繁觉醒。光遗传学激活睡眠期Hcrt神经元可诱导觉醒转换，并抑制从觉醒向REM睡眠的快速进展；Hcrt神经元中miR-137下调可增加HcrtmRNA水平，增强暗期起始时的觉醒并延长觉醒时长，提示miR-137与Hcrt的相互作用在调控睡眠-觉醒周期中起关键作用。食欲素神经元功能受促睡眠与促觉醒神经元的双重调控：腹外侧视前区GABA能神经元提供抑制性输入，基底前脑胆碱能神经元提供兴奋性输入。纤维光度法研究显示小鼠食欲素神经元活性直接影响觉醒易感性，并调控下丘脑室旁核促觉醒神经元。综上，食欲素通过全脑广泛投射整合觉醒、动机与能量平衡信号，其神经元激活可快速诱导睡眠向觉醒转换，该系统过度活跃是失眠的关键机制之一。食欲素呈昼夜依赖性表达，觉醒期达峰并直接维持觉醒，食欲素系统失调或功能亢进是失眠治疗的潜在靶点。

神经环路改变

脑功能依赖复杂神经环路的信息传递与整合，突触分子与神经元活动对神经环路组装、调控及动态平衡的支配是脑状态与行为的基础，睡眠-觉醒调控相关神经环路的功能紊乱或失稳是失眠的核心病理机制。下丘脑室旁核位于第三脑室旁，包含大细胞与小细胞神经分泌神经元及中枢投射神经元，参与自主调节、心血管控制、昼夜节律维持、能量代谢及摄食行为调控，其神经元与腹内侧下丘脑、外侧隔核、视前区及丘脑室旁核存在交互轴突投射，共同参与睡眠-觉醒调节，是调控觉醒的关键下丘脑枢纽。丘脑室旁核是调控觉醒、应激、情绪记忆与动机的中枢节点，大量研究证实其对促进觉醒至关重要：正常情况下，丘脑室旁核-伏隔核通路激活可诱导觉醒，而丘脑室旁核-终纹床核通路抑制则可减弱饥饿诱导的觉醒。丘脑室旁核广泛支配杏仁核，该区域参与睡眠-觉醒转换与应激反应，因此丘脑室旁核-杏仁核通路在应激相关适应行为中起关键作用，尤其在调控急性应激诱导的高度觉醒中具有重要意义，该通路在慢性应激下的持续或适应性过度激活可能导致失眠的特征性过度觉醒状态，破坏睡眠起始与维持。投射至中央杏仁核的丘脑室旁核神经元活性随睡眠-觉醒周期波动，觉醒期达峰值；此外，腹侧被盖区投射至中央杏仁核的多巴胺能神经元激活也可促进觉醒，进一步凸显丘脑室旁核-中央杏仁核环路在觉醒调节中的作用。腹侧苍白球作为下游整合中枢，整合动机、奖赏与应激信号并调控觉醒。来自腹侧苍白球、丘脑室旁核等前脑结构的整合觉醒信号最终汇聚并调控基本皮层下觉醒系统——上行网状激活系统。上行网状激活系统包括网状结构及其相关连接，是觉醒与睡眠-觉醒转换的关键网络，其神经元放电率在睡眠期降低、觉醒期升高；觉醒通路经中脑臂旁区上行，分为背侧通路投射至丘脑、腹侧通路支配下丘脑、脑干及皮层。内侧丘脑核团促肾上腺皮质激素释放因子神经元通过快速整合嗅觉、视觉等感觉输入，调控REM睡眠期觉醒。综上，神经环路是信息传递与脑功能调控的基础，其紊乱在失眠中起关键作用。下丘脑室旁核与丘脑室旁核是觉醒、情绪与应激调节的核心节点，丘脑室旁核神经元活性与觉醒密切关联，通过多种投射通路调节脑区功能，这些环路的失调或异常激活可破坏睡眠-觉醒转换并促进失眠发生。但多数机制研究局限于动物模型，与人类睡眠障碍的相关性有限，脑区间的复杂相互作用及分子机制仍不明确，未来需整合多尺度方法解析睡眠-觉醒调控网络的动态编码及其在失眠中的失调。长期过度激活促觉醒神经环路可诱导脑细胞应激，触发并维持神经炎症反应。

神经炎症

神经炎症指中枢神经系统小胶质细胞、星形胶质细胞等免疫细胞响应损伤、感染或慢性应激而激活的过程，常伴随外周免疫细胞浸润，可导致神经元损伤，参与失眠、阿尔茨海默病及帕金森病等神经系统疾病发生。炎症过程中释放的促炎细胞因子与其他介质可直接破坏睡眠-觉醒调节核团功能，促进失眠的发生与维持。睡眠通过调节细胞因子等炎性介质维持免疫稳态，进而调控睡眠-觉醒周期；失眠与慢性感染及炎症状态相关，睡眠-觉醒周期与昼夜节律的改变与神经炎症密切相关。小胶质细胞从静息（M0）状态向抗炎（M2）或促炎（M1）状态的转换是调节其分子时钟及影响炎症严重程度的关键。小胶质细胞是神经炎症的核心效应细胞，受昼夜节律调控：在脂多糖诱导的人小胶质细胞克隆3及原代大鼠小胶质细胞研究中，靶向microRNA-29a的短发夹RNA（sh-miR-29a）可促进昼夜节律周期调节因子2（PER2）与CD206表达，同时抑制钙离子结合适配器分子1（IBA-1）、核因子κB（NF-κB）及CD86等促炎标志物表达，且该效应可被si-PER2阻断，提示sh-miR-29a通过PER2/NF-κB通路促进小胶质细胞M2极化，抑制神经元凋亡并缓解慢性失眠。星形胶质细胞表达的脂肪酸结合蛋白7（Fabp7）与睡眠-觉醒调节及恐惧、焦虑相关行为相关，其表达呈昼夜节律，受核心时钟基因脑和肌肉芳香烃受体核转位样蛋白1（BMAL1）与抑制因子REV-ERBα调控。Thy1-αSyn小鼠模型研究显示，关键睡眠调节脑区早期出现小胶质细胞激活与星形胶质细胞增殖等神经炎症改变；小胶质细胞激活导致促炎细胞因子与神经毒性因子释放，引起神经元损伤，而反应性星形胶质细胞增殖则损害神经元支持、Glu摄取及血脑屏障完整性，共同促进睡眠障碍。髓样分化初级反应基因88（MyD88）在Toll样受体信号传导中起关键作用，激活后可促进肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6及白细胞介素-1β等促炎细胞因子释放，影响睡眠-觉醒时序。健康脑中缺乏MyD88的小胶质细胞可能出现突触修剪异常，未使用的突触发生凋亡，可能促进小胶质细胞吞噬以维持突触完整性。CLOCK与BMAL1等昼夜节律基因是小胶质细胞促炎活性的关键调节因子，其功能破坏可损害突触修剪与凋亡的昼夜调控，可能参与失眠发生。低压缺氧暴露可破坏睡眠稳态，降低大鼠慢波睡眠时长，第3天干扰最显著；生化分析显示抗氧化酶水平降低、促炎细胞因子升高，血清生物标志物提示缺氧诱导的氧化应激，表现为超氧化物歧化酶、过氧化氢酶及谷胱甘肽水平降低，MDA水平升高，该过程激活HPA轴，增加CRH、ACTH及CORT分泌，并升高白细胞介素-1β与白细胞介素-6水平，最终加剧失眠。综上，神经炎症是涉及小胶质细胞、星形胶质细胞激活及外周免疫细胞浸润的中枢神经系统免疫反应，通过释放促炎介质诱导神经元损伤、突触功能障碍及血脑屏障破坏，促进失眠发生。该机制阐明了失眠的神经免疫学基础，为靶向胶质细胞极化与炎症通路的干预策略提供依据，但仍存在关键问题：不同失眠亚型中神经炎症的具体机制尚未完全阐明，从动物模型到临床应用的转化路径仍不清晰，靶向神经炎症通路的干预仍处于早期阶段，未来需在人体研究中验证这些机制，探索靶向神经炎症-睡眠轴的精准治疗潜力。值得注意的是，脑内炎症过程可受中枢神经系统外的信号调节，尤其是通过微生物-肠-脑轴的双向通信网络。

微生物-肠-脑（MGB）轴紊乱

MGB轴通过迷走神经连接肠神经系统与中枢神经系统，是肠道微生物群影响脑功能的关键通信通路。微生物代谢产物影响多种生理过程与行为，参与轻度认知障碍、抑郁及阿尔茨海默病等神经精神疾病发生。肠道微生物群通过内分泌、神经及免疫信号通路调控MGB轴。肠道微生物群在肠神经系统发育与肠道动力调节中起关键作用，睡眠剥夺、限制及片段化已被证实可改变肠道微生物组成，例如禁食诱导的微生物群耗竭可降低小鼠REM睡眠θ波功率密度。孟德尔随机化分析鉴定出与失眠相关的细菌类群，揭示Odoribacter属与睡眠障碍之间存在双向因果关系。肠道微生物群的其他代谢产物，包括短链脂肪酸与色氨酸生物活性衍生物，在睡眠调节中起重要作用：色氨酸作为L-5-羟色氨酸的前体，代谢为5-HT后进一步转化为强效促睡眠分子褪黑素；短链脂肪酸通过与肠-脑通路相互作用调节神经功能、学习记忆与情绪，婴儿期粪便丙酸水平较高与不间断睡眠时间延长相关，而老年失眠患者乙酸盐、丁酸盐及丙酸水平升高则与睡眠质量较差相关。实验证据证实肠道微生物群及其代谢产物丁酸盐在维持睡眠-觉醒平衡中的重要性：肠道微生物群耗竭可减少夜间睡眠时长，而将失眠患者的肠道微生物群移植至无菌小鼠可诱导类似人类失眠的睡眠障碍；在粪便微生物群移植-失眠模型中，肠道菌群可过度激活食欲素神经元，近期研究显示肠道微生物群通过调节下丘脑基因表达，提示其通过改变丁酸盐代谢破坏下丘脑神经元稳态，在睡眠障碍中发挥因果作用。原发性失眠患者常观察到白细胞介素-6水平升高，将睡眠剥夺人群的微生物群移植至无菌小鼠可导致全身白细胞介素-6水平升高；5-HT与DA等神经递质失调也可能影响肠道微生物群，形成微生物群与睡眠调节的双向关系。抗生素诱导的小鼠肠道微生物群耗竭可增加暗期非REM睡眠、减少明期非REM睡眠。综上，肠道微生物群通过MGB轴与中枢神经系统建立双向通信网络，在失眠病理生理中起关键作用。失眠患者与睡眠剥夺动物模型均显示微生物组成与多样性显著改变，迷走神经介导的肠-脑信号、肠源性肽及抗生素诱导的微生物群耗竭均可深刻破坏非REM睡眠结构。这些发现共同表明，肠道微生物群通过代谢、免疫及神经通路调控睡眠稳态，是失眠干预的潜在靶点。

天然产物的分子机制

萜类化合物

萜类化合物是植物源天然产物中最大的一类，具有多样的化学结构与广泛的生物活性，在药物研发中前景广阔，并参与植物生长、发育及环境胁迫适应。山茱萸中的主要环烯醚萜苷马钱苷具有神经保护、免疫调节及脂质代谢调节作用，可增加大鼠腹外侧视前区GABA能神经元c-Fos表达，有效缓解对氯苯丙氨酸诱导的失眠，且与L-5-羟色氨酸联用时催眠效应增强，主要通过调控5-羟色胺能与GABA能系统发挥作用。酸枣仁中的三萜皂苷酸枣仁皂苷A是酸枣仁镇静催眠效应的主要生物活性成分，具有抗氧化、抗炎及神经保护作用，其缓解失眠的机制包括增强线粒体氧化磷酸化、调控线粒体通透性转换孔以维持线粒体稳态、减轻神经元结构性损伤。丁香叶中分离的倍半萜蛇床素具有抗心肌缺血与镇静作用，可显著调节小鼠睡眠潜伏期、睡眠时长及自发活动，可能通过GABA能系统发挥作用：其增加下丘脑GABA与Glu水平，上调谷氨酸脱羧酶67与gephyrin表达，增强GABA_A受体通道开放频率与神经元膜氯离子通透性，提示其镇静效应由GABA能调控介导。柠檬草、玫瑰及薰衣草精油中丰富的无环单萜香叶醇具有抗炎与抗创伤作用，可通过增强与非REM睡眠相关的θ波活动延长小鼠丙泊酚、戊巴比妥及异氟烷诱导的全身麻醉时长，该效应特异性作用于觉醒相关的丘脑室旁核，通过GABA_A受体延长抑制性突触后电流并增强紧张性抑制，诱导膜超极化并抑制丘脑室旁核神经元活性，产生镇静、抗惊厥及催眠效应。桃金娘精油中的单萜β-月桂烯在体内外均显示抗菌活性，可显著降低小鼠自发活动、缩短睡眠潜伏期并延长与巴比妥类药物联用的睡眠时长，其行为改善与下丘脑GABA、5-HT水平升高及Glu水平降低相关，且5-羟色胺能与GABA能信号通路组分表达上调，提示β-月桂烯通过调控神经递质平衡及相关神经通路缓解失眠。综上，多种萜类化合物主要通过增强GABA能信号发挥显著镇静催眠潜力，其同时调控5-羟色胺能功能与线粒体稳态的能力，使其成为失眠的多靶点治疗候选物。

黄酮类化合物

黄酮类化合物是一类结构多样的小分子天然化合物，具有抗癌、抗氧化、抗炎及血管保护等多种药理活性。金银花中富含的黄酮类化合物木犀草素具有抗癌、抗炎、免疫调节、抗菌、抗生物膜、抗凋亡及神经保护等多种生物活性，可与GABA_A受体通过多重相互作用产生强效镇静效应，显著增加动物模型睡眠时长。桑叶黄酮包含槲皮素、山奈酚、木犀草素及柚皮素等黄酮醇与黄酮醇苷，已被证实可促进睡眠：其通过升高血清、下丘脑及海马区5-HT与GABA水平，缩短小鼠睡眠潜伏期、延长睡眠时长并提高睡眠效率，关键机制可能涉及色氨酸代谢与神经活性配体-受体相互作用调控。大豆中的黄酮类化合物染料木素具有明确的免疫调节及对抗肥胖、心血管疾病、癌症与肝损伤的保护作用，可降低血清CORT水平、减少下丘脑室旁核c-Fos与CRH免疫反应性，从而缓解应激诱导的睡眠障碍，同时增加中缝背核5-HT免疫反应性并减少觉醒。淫羊藿中的关键黄酮类化合物淫羊藿苷具有神经保护与镇静催眠效应，可调控GABA与5-HT神经递质水平，上调GABA_Aα1与GABA_Aγ2的mRNA与蛋白表达，改善昼夜节律紊乱、缩短睡眠潜伏期并增加睡眠时长。综上，黄酮类化合物主要通过正向调控GABA能信号与调节5-羟色胺能通路发挥显著镇静催眠效应，其同时作用于神经递质受体与代谢通路的多靶点特性，奠定了其作为失眠多维度治疗剂的潜力。

皂苷类化合物

皂苷是药用植物中广泛存在的双亲性化合物，具有抗炎、抗氧化及抗癌等广泛的药理活性。红景天皂苷可逆转失眠诱导的神经递质与细胞因子水平改变：其增加血浆GABA、5-HT、NE、前列腺素D2及白细胞介素-1β水平，同时降低升高的白细胞介素-6水平，贡献红景天的镇静催眠效应。人参皂苷作为人参的主要活性成分，在调节睡眠与保护中枢神经系统方面发挥重要作用：人参皂苷Rg1可激活中缝背核5-羟色胺能神经元并降低蓝斑去甲肾上腺素