《Journal of Pharmaceutical Sciences》：Simulation of nitrosamine drug substance-related impurities from secondary amine-related impurities in approved human drug products
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向宇|杨静月|Chia Ee-Sunn|Tyler Peryea|Dan Berger|Matthew Vera|Tim Marzan|Yen Vu|Diaa Shakleya|David Keire|Andre Raw美国食品药品监督管理局（FDA）药品评价与研究中心药品质量办
向宇|杨静月|Chia Ee-Sunn|Tyler Peryea|Dan Berger|Matthew Vera|Tim Marzan|Yen Vu|Diaa Shakleya|David Keire|Andre Raw
美国食品药品监督管理局（FDA）药品评价与研究中心药品质量办公室，地址：10903 New Hampshire Avenue, Silver Spring, MD 20993, 美国
摘要
亚硝胺作为一种潜在的致癌物，已成为药品中令人担忧的杂质。本研究评估了活性药物成分（API）片段中亚硝胺相关杂质（NDSRIs）的形成风险，这些杂质可能存在于人类药品中并贯穿其整个保质期。通过利用FDA全球物质注册系统（GSRS）的公开数据、致癌潜力分类方法（CPCA）以及可用的最大日剂量（MDD）信息，我们确定了446种与218种人类药品中的API相关的次要胺类杂质。我们进行了模拟实验，以评估这些次要胺类杂质产生API片段NDSRIs的风险，考虑了杂质水平、亚硝胺转化率、MDD和可接受摄入量（AI）等因素。研究结果表明，在不同的次要胺类杂质水平和亚硝胺转化率条件下，部分API片段NDSRIs杂质可能会超过推荐的可接受摄入量限制。基于这些模拟结果，我们提出并讨论了降低亚硝胺相关风险的控制策略。
引言
亚硝胺在动物模型中被证实是强效致癌物，其中一些被归类为可能或潜在的人类致癌物。它们在药品中的存在从公共卫生的角度来看是一个问题。1因此，包括美国食品药品监督管理局（FDA）2,欧洲药品管理局（EMA）4,以及其他国际机构，都优先考虑检测、评估和控制亚硝胺杂质，以确保人类药品的安全性和质量。亚硝胺相关杂质（NDSRIs）是一类与活性药物成分（API）具有结构相似性的亚硝胺。这些NDSRIs可能是API的衍生物或API的片段，通常每种药物物质都有其独特的NDSRIs。
FDA已经开展了广泛的研究和监管工作，以加强与亚硝胺相关的杂质风险评估和控制策略。2023年8月4日，FDA发布了关于“亚硝胺相关杂质的推荐可接受摄入量限制”（RAIL Guidance）3，为预测NDSRIs的可接受摄入量（AI）限制提供了框架。由于大多数亚硝胺杂质的致癌数据缺乏，目前大多数NDSRIs的AI限制是基于致癌潜力分类方法（CPCA）制定的，该方法采用了一种保守的结构基础毒性预测算法。6FDA关于CDER亚硝胺杂质可接受摄入量的官方网站会定期更新亚硝胺杂质及其相关的AI限制。迄今为止，大多数报告的NDSRIs都直接来源于含有次要胺基团的相应API。尽管已经考虑了来自次要胺的API片段NDSRIs的潜在风险7,8，但它们与特定MDD相关的定量风险概况尚未得到系统评估。
为了解决这一知识空白，FDA的全球物质注册系统（GSRS）9,10是一个非常有价值的工具。该系统由国家转化科学促进中心（NCATS）和EMA合作开发，是一个标准化且科学严谨的系统，用于识别和分类受监管产品中使用的物质。通过与药典（如USP和EP）和其他大型化学数据库（如PubChem、ChEMBL、GSRS）的集成，可以搜索和识别药物物质中的已知杂质。这一功能使得大规模分析API片段NDSRIs的潜在风险成为可能。
本文通过将模拟的亚硝胺杂质水平与CPCA方法推荐的可接受摄入量（AI）限制进行比较，对来自次要胺类杂质的API片段NDSRIs风险进行了全面的基于模拟的评估。本研究的结果提供了影响API片段NDSRIs形成的关键因素，并提出了控制药品中亚硝胺杂质的建议。
章节摘录
模拟数据
本研究特别关注评估来自含有非芳香族次要胺基团的API相关杂质的NDSRIs的安全风险。这一决定基于一个公认的事实：在药品生产和储存过程中遇到的典型硝化条件下，非芳香族次要胺是形成强效N-亚硝胺的高度易感前体。
含有胺基团的杂质及其根据CPCA方法的可接受摄入量限制
我们模拟了一种已知存在API片段NDSRIs形成风险的药品。硝基诺奎替平（Nitroso-norquetiapine）是诺奎替平（norquetiapine）的硝化产物，诺奎替平是喹硫平（quetiapine）的一种N-脱烷基化杂质，被称为相关化合物B（USP）。硝基诺奎替平的致癌潜力类别为3级，推荐的可接受摄入量（AI）限制为400 ng/天。根据相关药品标签，喹硫平富马酸盐（quetiapine fumarate）的MDD为800 mg/天。为了评估潜在风险
结论
这项全面的模拟研究提供了关于批准的人类药品中次要胺类杂质相关亚硝胺潜在风险的关键见解。通过利用FDA的GSRS平台、FeaturizeNitrosamines Java应用程序以及可用的MDD信息，我们识别并分析了446种与218种API相关的杂质。
我们的研究结果表明，在某些杂质数量和亚硝胺转化率条件下，相当比例的
作者贡献
向宇：数据整理、研究、方法论、模拟、初稿撰写、审阅和编辑
杨静月：数据整理、研究、方法论、撰写、审阅和编辑
Chia Ee-Sunn：方法论、撰写、审阅和编辑
Tyler Peryea：数据资源、方法论、撰写、审阅和编辑
Dan Berger：方法论、撰写、审阅和编辑
Matthew Vera：方法论、撰写、审阅和编辑
Tim Marzan：方法论、撰写、审阅和编辑
Yen Vu：方法论、撰写
利益冲突
本出版物反映了作者的观点，不应被视为代表FDA的观点或政策。所有作者均无需要声明的个人或财务利益冲突。
手稿准备过程中生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本手稿期间，作者使用了Google Gemini来辅助语言润色。使用该工具后，作者根据需要对内容进行了审阅和编辑，并对发表文章的内容负全责。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢FDA药品质量办公室的Susan Zuk女士提供的宝贵意见。
