DSP-2342是一种新型的5-HT2A/5-HT7受体拮抗剂，对痴呆症的行为和心理症状具有治疗潜力

《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》：DSP-2342, a novel 5-HT2A/5-HT7 receptor antagonist, has therapeutic potential for behavioral and psychological symptoms of dementia

　　

作者名单：Hikari Hatakama、Kohtaroh Sugao、Momoe Kassai、Masanori Miyauchi、Satoko Baba、Yumiko Takeda、Kenji Miyazaki、Kiyomi Yamada、Misaki Niu、Itaru Natsutani、Keiko Saito、Hiroyuki Nishikawa、Taro Kato

所属机构：住友制药株式会社研发部门，日本大阪554-0022

摘要

在老龄化社会中，痴呆症的行为和心理症状（BPSD）已成为一个重大的公共卫生问题。BPSD包括多种症状，如精神病性症状、焦虑以及烦躁/攻击性行为。尽管抗精神病药物被广泛用于治疗BPSD，但由于安全性问题（尤其是与多巴胺D₂受体拮抗作用相关的锥体外系症状），其使用受到限制。因此，需要开发出不依赖D₂受体阻断作用的有效抗精神病药物。本文介绍了DSP-2342，这是一种新型的选择性5-羟色胺2A/7（5-HT_2A/5-HT₇）受体拮抗剂，其对D₂受体的亲和力非常低。通过小鼠行为表型分析平台的研究表明，DSP-2342具有抗精神病、抗焦虑、稳定情绪和抗抑郁作用。实验结果证实，DSP-2342能够抑制苯环利定诱导的小鼠过度活动行为，减少大鼠在情境恐惧条件反射测试中的僵直反应，并减轻阿尔茨海默病（AD）模型小鼠的攻击性行为。此外，DSP-2342还能通过新的物体识别测试改善AD模型小鼠的认知功能。为了探究其作用机制，大鼠微透析研究表明DSP-2342可增加内侧前额叶皮层中的去甲肾上腺素、多巴胺和谷氨酸的细胞外浓度。全脑c-Fos染色显示DSP-2342激活了多个脑区，并表现出5-HT_2A和5-HT₇受体拮抗作用的协同效应，这可能是其独特药理特性的基础。综上所述，DSP-2342通过双重拮抗5-HT_2A和5-HT₇受体，可能实现对多种BPSD症状的有效治疗，同时保持良好的安全性。

引言

近年来，由于人口老龄化，痴呆症已成为一个重要的社会问题。作为一种进行性神经退行性疾病，痴呆症不仅表现为认知障碍，还伴有精神症状和行为紊乱。1996年，国际老年精神病学协会（IPA）将这类症状定义为痴呆症的行为和心理症状（BPSD）。¹神经精神病学量表（NPI）包含12个BPSD领域，如精神病性症状（幻觉和妄想）、焦虑以及烦躁/攻击性行为²，据估计高达90%的痴呆患者在疾病进展过程中会出现至少一种BPSD症状³。其中，精神病性症状、焦虑和烦躁/攻击性行为的发病率最高⁴。这些BPSD症状常常以复杂的方式相互作用。例如，焦虑可能加剧烦躁行为⁵。这些症状不仅降低了患者的生活质量，还增加了护理者的负担⁵。作为BPSD的药物治疗手段，抗精神病药物常被用于治疗攻击性等症状。在欧盟，利培酮已被批准用于中度至重度阿尔茨海默病（AD）患者的短期治疗。此外，美国最近批准了布瑞哌唑用于治疗与阿尔茨海默病相关的烦躁行为（AAD）。然而，抗精神病药物在老年痴呆患者中的使用与治疗相关死亡率增加有关，这促使美国食品药品监督管理局（FDA）发布了黑框警告。临床抗精神病疗效干预研究（CATIE-AD）表明，抗精神病药物会恶化AD患者的认知功能⁶。此外，抗精神病药物的使用常常受到锥体外系症状（EPS）等不良反应的限制。值得注意的是，抗精神病药物常见的多巴胺（DA）D₂受体阻断作用是EPS的主要原因，这可能增加老年人跌倒的风险⁷。即使使用部分D₂受体激动剂布瑞哌唑，D₂受体阻断带来的EPS风险仍然存在⁸。基于上述情况，显然需要开发出不依赖D₂受体阻断作用、对多个BPSD领域具有广泛疗效的新药。用于治疗攻击性和烦躁行为的抗精神病药物（如利培酮和布瑞哌唑）具有5-HT_2A受体拮抗作用，这支持了5-HT_2A受体阻断在控制精神病性和攻击性行为中的关键作用。越来越多的证据表明，5-HT₇受体在调节焦虑、情绪和情感处理中起着重要作用⁹。临床研究表明，鲁拉西酮（一种具有强效5-HT₇受体拮抗作用的抗精神病药物¹⁰）最初是为治疗精神分裂症开发的，但在双相抑郁症中也显示出显著疗效，进一步证实了针对5-HT₇受体的治疗潜力。基于此，我们假设同时拮抗5-HT_2A和5-HT₇受体可能是一种有前景的治疗策略。在这项研究中，我们介绍了DSP-2342，这是一种能够穿透血脑屏障的5-HT_2A和5-HT₇受体双重拮抗剂，并描述了对其在多个BPSD领域治疗潜力的逐步临床前评估。首先，我们使用SmartCube?平台进行了体内行为表型分析，以全面了解其在BPSD药物发现中的药理潜力。接着，我们在一系列传统的、基于假设的啮齿动物行为模型中验证了SmartCube?的预测结果，评估了其抗精神病、抗焦虑、抗攻击性和认知增强作用。在这些行为研究中，我们将DSP-2342与pimavanserin（一种选择性5-HT_2A受体拮抗剂）和JNJ-18038683（一种选择性5-HT₇受体拮抗剂）进行了对比，以分析各受体成分对体内药理效果的贡献。进一步在AD模型小鼠中评估了DSP-2342的抗攻击性和认知增强作用，并通过体内微透析和全脑c-Fos染色进行了机制分析。这些发现支持DSP-2342在精神病性症状、焦虑、烦躁/攻击性行为以及认知障碍等关键BPSD领域的潜在治疗效果。通过针对这些症状，DSP-2342有望改善患者和护理者的生活质量。

章节摘录

实验动物

所有涉及动物的实验程序均经过住友制药株式会社机构动物护理和使用委员会的审查和批准。小鼠和大鼠在隔离7天后被使用，饲养环境温度为23±3°C，光照周期为12小时，可自由摄取食物（CE-2，Oriental Yeast Co., Ltd.）和水分。

化学试剂

DSP-2342，N-ethyl-N-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-3-hydroxypropanamide（图1）

DSP-2342的化学结构和性质

DSP-2342的化学结构如图1所示。小鼠和大鼠皮下给药1 mg/kg后，对其脑内分布进行了评估。未结合的脑-血浆分配系数（Kp,uu）约为0.5，给药后30分钟时，小鼠的未结合脑浓度为28.8 nM，大鼠为51.5 nM（图1b, c）。

体外放射配体结合实验表明，DSP-2342对人类5-HT_2A和5-HT₇受体具有高亲和力

讨论

我们对DSP-2342进行了体外和体内药理评估，发现该化合物在5-HT_2A和5-HT₇受体上表现出强效且选择性的拮抗作用。在行为药理学实验中，DSP-2342显示出抗精神病、抗焦虑和抗攻击性作用，同时还具有促进认知的作用。

43.; 43.

Hikari Hatakama：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、方法学设计、实验设计、数据分析、数据整理。Kohtaroh Sugao：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、实验设计、数据分析、数据整理。Momoe Kassai：数据验证、方法学设计、实验设计、数据分析、数据整理。Masanori Miyauchi：数据验证、方法学设计、实验设计、数据分析、概念构思。