脑-肺免疫治疗预后（Brain-Lung Immunotherapy Prognostic, BLIP）评分：非小细胞肺癌脑转移患者接受免疫检查点抑制剂治疗的新型稳健预后工具

《British Journal of Cancer》：The brain-lung immunotherapy prognostic (BLIP) Score: a novel robust tool for prognostication in non-small cell lung cancer patients with brain metastases

　　

摘要 肺癌是癌症相关死亡的首要原因，其中脑转移（brain metastases, BMs）会显著恶化患者预后。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已改变非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗格局，但目前仍缺乏稳健的预后评估工具。研究人员开发了脑-肺免疫治疗预后（Brain-Lung Immunotherapy Prognostic, BLIP）评分，该评分基于瑞典卡罗林斯卡大学医院接受ICI治疗的NSCLC脑转移患者的回顾性队列构建。研究人员通过单因素及多因素Cox回归分析确定预后因素，采用Bootstrap重采样、惩罚性Cox回归及受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）分析进行内部验证，并利用希腊雅典索提里亚胸科疾病医院的独立队列完成外部验证。在筛选的1844例患者中，最终纳入卡罗林斯卡队列131例、索提里亚队列109例。关键变量包括组织学类型、脑转移诊断时的年龄及脑转移灶数量。BLIP评分将患者分为“良好”与“差”预后组，两组中位总生存期（overall survival, OS）分别为14.5个月和7个月（风险比[hazard ratio, HR]：0.4；p＜0.0001）。外部验证证实了上述结果（HR：0.5；p＝0.0099）。BLIP评分是针对接受ICI治疗的NSCLC脑转移患者的经验证的预后工具，整合临床因素后可增强个体化风险分层能力。

论文解读

本研究针对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）脑转移（brain metastases, BMs）患者在免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治疗时代缺乏特异性预后工具的现状展开。肺癌是全球癌症相关死亡的首要病因，脑转移的发生会进一步显著降低患者生存预期。尽管ICIs单药或联合化疗已在NSCLC脑转移中显示出颅内疗效，但患者预后仍存在高度异质性，其影响因素包括个体与肿瘤特征差异、药物血脑屏障穿透能力有限及治疗耐药性。现有预后工具如递归分区分析（Recursive Partitioning Analysis, RPA）、分级预后评估（Graded Prognostic Assessment, GPA）及包含分子标志物的Lung-molGPA等，多未考虑ICI治疗背景，且程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）存在瘤内与瘤间异质性，限制了其作为单纯预后因素的可靠性。此外，针对特定分子亚群的模型适用范围有限。因此，开发适用于ICI治疗人群的NSCLC脑转移预后工具具有重要临床意义。该研究发表于《British Journal of Cancer》。

研究人员采用的关键技术方法包括：基于瑞典卡罗林斯卡大学医院（Karolinska University Hospital, KUH）2015年7月至2022年8月的回顾性队列构建BLIP评分，纳入标准为患者确诊晚期NSCLC且经影像学证实存在脑转移、在脑转移期间接受过至少一剂ICI治疗、排除携带可靶向致癌驱动基因变异者；通过单因素与多因素Cox比例风险回归筛选独立预后因素并构建评分模型；采用Bootstrap重采样、Lasso惩罚回归、k折交叉验证及数据集随机拆分（训练集60%、测试集40%）完成内部验证；利用希腊雅典索提里亚胸科疾病医院（Sotiria Thoracic Diseases Hospital of Athens, STDH）2014年12月至2023年7月的独立队列进行外部验证，两队列采用统一纳入排除标准以确保可比性。

研究结果如下：

患者特征：共筛选914例KUH患者与930例STDH患者，最终分别纳入131例与109例。KUH队列中位随访16.0个月，女性占58.8%；STDH队列中位随访15.0个月，男性占78.0%。两队列均以非鳞状组织学为主，分别占90.8%与78.0%；中位脑转移诊断年龄分别为68岁与65岁；多数患者（58.0%与81.7%）脑转移灶数量为1至3个。

影响BLIP评分的临床因素：单因素分析显示，鳞状组织学、年龄≥65岁、脑转移灶＞3个与更差生存相关；多因素分析确认上述三者为独立预测因素，调整风险比（adjusted hazard ratio, aHR）分别为4.60、1.73与1.59，未发现多重共线性，比例风险假设成立。

BLIP评分的创建与性能：基于多因素分析结果构建计分系统，总分0至3分，将患者分为“差”预后组（0-1分）与“良好”预后组（2-3分）。KUH队列中两组中位总生存期（overall survival, OS）分别为7.0个月与14.5个月（HR＝0.42；p＜0.0001）。

BLIP评分的内部验证：训练集与测试集均显示两组OS差异显著（p值分别为0.0013与0.0017）。校准图显示预测与观察生存一致，Brier评分为0.16，一致性指数（concordance index, C-index）为0.68，ROC曲线下面积（area under the curve, AUC）达0.85，决策曲线分析证实其在多阈值下具有净获益。

BLIP评分的外部验证：STDH队列中“差”预后组中位OS为8.0个月，“良好”组为14.0个月（HR＝0.5；95%置信区间：0.30-0.85；p＝0.0099），验证了模型的普适性。

敏感性分析：岭回归、Lasso回归与弹性网络回归均获得相近AUC（0.849），Lasso回归Brier评分最低（0.1641）。12个月时间依赖性ROC分析显示，两队列AUC分别为0.64与0.63，与中等程度的固定时间点预后区分能力一致。

讨论与结论部分指出，BLIP评分是首个专门针对接受ICI治疗的NSCLC脑转移患者开发的预后工具，整合组织学、脑转移诊断年龄与脑转移灶数量三个常规可用指标，避免了PD-L1异质性与治疗相关混杂因素的影响。与传统RPA、GPA等前ICI时代模型相比，BLIP评分锚定脑转移诊断时间，更贴合当前临床实践。研究局限性包括回顾性设计可能带来的选择偏倚，以及样本量较小可能导致的II类错误风险，但通过严格内部验证与外部独立队列验证增强了结果的可靠性。该评分可将患者分为“差”与“良好”预后组，有助于指导个体化监测强度、姑息治疗介入时机及临床试验分层，但不预测ICI治疗获益。未来需在更大规模前瞻性多中心队列中进一步验证，并探索联合其他生物标志物以提升预后精度。