《HIV Medicine》：Temporal shifts in antiretroviral therapy regimens and metabolic outcomes in people living with HIV: A systematic review and meta-analysis
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研究人员开展本项系统综述与荟萃分析，旨在评估抗逆转录病毒治疗（ART）相关的代谢结局风险，并描述现代ART时代该类风险的随时间变化趋势。ART的应用已显著降低HIV感染者的死亡率并延长其预期寿命，但随之而来的是代谢及其他非传染性疾病风险的升高，不同ART方案对
研究人员开展本项系统综述与荟萃分析，旨在评估抗逆转录病毒治疗（ART）相关的代谢结局风险，并描述现代ART时代该类风险的随时间变化趋势。ART的应用已显著降低HIV感染者的死亡率并延长其预期寿命，但随之而来的是代谢及其他非传染性疾病风险的升高，不同ART方案对不良代谢结局的作用机制尚未完全明确。本研究严格遵循预先注册的研究方案，纳入比较ART治疗组与ART初治组的成人HIV感染者非随机观察性研究，提取ART方案组合与代谢结局数据，采用随机效应模型计算合并比值比（OR）及95%置信区间（95% CI），并按发表年份与ART推广年份汇总时间模式。经系统检索，共识别出6827项研究，最终39项研究（涵盖24632例成人HIV感染者）符合纳入标准。核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）在整个研究周期内持续被使用；非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）在2000年代初至2014年占主导地位，蛋白酶抑制剂（PIs）则在1998年至2014年间为主要用药类别；整合酶链转移抑制剂（INSTIs）自2016年起开始出现在研究方案中。分析结果显示，接受ART治疗的成人HIV感染者发生代谢综合征的OR为2.16（95% CI：1.33–3.52），而与2型糖尿病（T2DM）无统计学显著关联（OR=1.37，95% CI：0.65–2.90）。现代HIV治疗的代谢负担已从脂质异常向体重相关及葡萄糖相关结局转变，ART治疗成人发生代谢综合征的风险约为ART初治成人的2倍，但现有证据尚无法证实ART使用与T2DM发病风险存在统计学显著关联。受疾病分期、医疗可及性及生存偏倚等潜在混杂因素影响，研究结果需谨慎解读。总体而言，ART方案及其相关代谢结局随时间发生演变，ART治疗成人发生代谢综合征的风险高于ART初治人群，鉴于研究异质性与残余混杂的存在，仍需开展设计稳健的长期研究以细化不同方案的特异性风险。
引言
抗逆转录病毒治疗（ART）的应用已将人类免疫缺陷病毒（HIV）感染从致死性疾病转变为可管理的慢性疾病，大幅降低感染者死亡率并延长预期寿命。过去数十年中，ART在疗效、安全性与用药便捷性方面持续改进，减少了服药负担并提升了治疗依从性。现代ART通常由来自不同类别的三种药物联合组成，核心类别包括核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）与整合酶链转移抑制剂（INSTIs）。这类联合方案可实现持续病毒抑制、免疫重建并预防机会性感染，从根本上改变了HIV感染的临床进程。随着ART大幅降低HIV相关死亡，长期接受治疗的感染者预期寿命延长，叠加衰老、生活方式、慢性炎症及长期ART暴露的潜在不良反应等因素，非传染性疾病（NCDs）的发病风险随之升高。尤其值得关注的是，HIV感染者中超重与肥胖的流行率上升进一步加剧了临床复杂性，可能放大ART相关的代谢异常。尽管既往研究已探讨ART与代谢结局的具体关联，但针对不同ART类别及单个药物的差异化效应开展的综合性分析仍然有限。现有综述多聚焦于脂肪组织、脂质与葡萄糖代谢相关结局，未充分比较不同ART类别或仅关注单一类别；部分研究虽提示INSTI方案与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低相关，但仅局限于脂质异常与单一国家场景；针对一线ART方案的网状荟萃分析则未评估代谢结局等长期结局。目前尚未见覆盖不同ART方案的多代谢结局全球整合分析。本研究通过系统综述与荟萃分析，旨在明确哪些ART方案影响NCDs，并描述现代ART时代方案使用与报告结局的时间趋势。
方法
本研究严格遵循PROSPERO注册的预设方案（注册号CRD42024540553），并按照《系统综述与荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）声明开展。检索数据库覆盖PubMed/MEDLINE、CINAHL、EBSCOhost平台Academic Search Complete、Proquest、Web of Science、世界卫生组织（WHO）全球卫生图书馆与全球医学索引，检索时限为建库至2025年3月31日。检索策略采用健康结局相关关键词（糖尿病、糖耐量受损、血脂异常、代谢综合征、胰岛素抵抗、肥胖、高血压、心血管疾病或脂肪营养不良）与暴露因素相关关键词（抗HIV药物、抗HIV制剂、艾滋病药物、NRTIs、NNRTIs、PIs或INSTIs）配对检索。纳入标准为：以英语发表的原创定量非随机观察性研究，比较ART治疗组与ART初治组（定义为研究结局评估前无ART使用史或未在接受ART治疗）成人HIV感染者（年龄≥18岁），并报告目标代谢结局。代谢结局包括代谢综合征（任意诊断标准）、2型糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量受损、血脂异常、高脂血症、胰岛素抵抗（任意诊断标准）、内脏型肥胖（任意诊断标准）、脂肪萎缩与脂肪营养不良。排除标准为：聚焦青少年人群、动物实验、未涉及目标药物或代谢结局的研究。使用EndNote去重后将文献导入Covidence系统综述软件，由两名研究者独立完成标题摘要筛选与全文评估，另两名研究者独立提取数据，再由两名研究者核对数据完整性、开展偏倚风险评估并确定证据质量等级，分歧通过全体讨论达成共识。采用Cochrane公共卫生协作组标准化数据收集表提取信息，包括作者、发表时间与期刊、国家、研究类型、目的、抽样方法与数据收集时间、样本量、参与者年龄与性别、暴露与结局指标、主要结论、局限性与建议。采用《非随机干预研究偏倚风险评估工具（第二版）》（ROBINS-I V2）评估偏倚风险，涵盖混杂（D1）、干预分类（D2）、研究入选（D3）、干预偏离（D4）、缺失数据（D5）、结局测量（D6）与结果选择性报告（D7）七个领域，并使用robvis工具生成结果矩阵。同时采用GRADE方法对纳入研究的证据质量进行评级。
荟萃分析严格遵循Cochrane手册要求，当至少两项研究报告同一ART组合且具备合并可行性时开展。从每项合格研究中提取ART治疗组与ART初治组中发生与未发生代谢并发症的参与者人数，计算各研究的比值比（OR）及对应95%置信区间（CI）。预设采用随机效应模型作为主要分析方法，同时开展固定效应模型分析作为对照。采用χ2检验与I2统计量评估异质性，当χ2检验P<0.1或I2>50%时判定存在显著异质性。患病率与发病率数据分开分析，当研究数量不足以支持统计学合并时提供叙述性合成。按ART方案组合或诊断标准开展亚组分析，通过漏斗图目视检查与Egger回归不对称检验评估发表偏倚，采用留一法敏感性分析（每次剔除一个离群值）检验合并估计值的稳健性，同时额外排除非横断面设计的研究。所有荟萃分析使用R 4.4.1版本“meta”包完成，双侧P<0.05判定为具有统计学显著性。
结果
文献检索共获得5942篇非重复文献进入标题摘要筛选，排除5531篇（主要因未报告代谢结局、研究对象为非HIV人群或非原创研究），剩余411篇进入全文评估，最终纳入39项非随机观察性研究，涵盖24632例成人HIV感染者。纳入研究发表于1998年至2025年，覆盖非洲（16项）、亚洲（8项）、欧洲（10项）、大洋洲（3项）与南美洲（2项）；研究设计包括27项横断面研究、2项病例对照研究、9项队列研究（3项前瞻性、2项回顾性、4项未明确说明）与1项未报告设计的研究，单项研究样本量为55至9594例。ART方案组合以2 NRTIs + 1 NNRTI最多（21项），其次为2 NRTIs + 1 PI（10项）、2 NRTIs + 1 INSTI（6项），13项研究未明确具体组合仅提及一般HAART或ART使用。NRTIs始终作为所有方案的骨干药物贯穿整个研究周期；NNRTIs在2000年代初至2014年的发表研究中占主导；PIs在1998年至2014年间为早期文献的主要用药类别，此后仅零星出现；INSTIs首次出现在2016年的研究中，此后报告频率持续上升。代谢结局的研究焦点随时间明显转变：1998年至2004年以脂质异常（脂肪营养不良、高脂血症、血脂异常）为主；2005年至2014年扩展至更广泛的心脏代谢结局，代谢综合征与胰岛素抵抗关注度上升，脂质异常仍为重要方向；2015年至2025年则聚焦体重相关并发症，包括肥胖、过量体重增加、空腹血糖受损、糖耐量受损、2型糖尿病与代谢综合征，这一转变与INSTIs的全球推广及其体重增加相关证据的积累相平行。
荟萃分析仅纳入报告≥2项且可合并的代谢综合征与2型糖尿病。6项研究（共1910例ART治疗者，其中437例代谢综合征；1075例ART初治者，其中156例代谢综合征）报告代谢综合征数据，合并OR=2.16（95% CI：1.33–3.52），I2=79.6%，所有研究均采用2 NRTIs + 1 NNRTI方案，未进行方案分层分析。5项报告2 NRTIs + 1 NNRTI方案的研究纳入2型糖尿病分析，共989例ART治疗者（328例患病）与814例ART初治者（199例患病），合并OR=1.37（95% CI：0.65–2.90），I2=69.2%，未观察到ART使用与2型糖尿病患病风险的统计学显著关联。偏倚风险评估显示，混杂（D1）与研究入选（D2）是风险最高的领域，主要源于混杂控制不足与纳入标准不明确；干预分类（D3）、干预偏离（D4）与缺失数据（D5）多数研究为低风险，仅少数存在中度风险；统计分析与报告（D6）部分研究存在中度风险。GRADE评级将两项荟萃分析的整体证据质量评定为低，主要受研究偏倚、效应量不一致、亚组样本量小与潜在发表偏倚影响。漏斗图均呈右侧不对称，但因每项结局研究数不足10项，Egger检验效能不足，异质性也可能导致不对称，发表偏倚证据尚不确定。敏感性分析排除非横断面研究后，合并估计值保持稳定。此外，2项研究报告了与ART暴露相关的糖尿病发病数据，其中一项研究显示ART治疗者10年累积发病率高于ART初治者（7.16% vs 2.24%），ART是糖尿病发病的独立危险因素（校正风险比HR=2.39，95% CI：1.65–3.45）；另一项研究随访启动多替拉韦方案的感染者，观察到ART启动后糖尿病发病率较高，但因无持续ART初治对照组，无法直接比较。受限于纳入研究的数据可得性，原计划对各类心脏代谢结局与临床指标的荟萃分析未能全部完成，仅开展了代谢结局相关分析。
讨论
本研究观察到ART方案的安全性特征随时间演变，与不同药物类别的主导使用阶段相平行：NRTI联合PI方案主要与脂肪营养不良和血脂异常相关，而INSTI为基础及部分双药策略更常与肥胖、过量体重增加、2型糖尿病和代谢综合征相关。荟萃分析显示，接受ART治疗的成人HIV感染者发生代谢综合征的风险约为ART初治者的2倍，但未发现ART使用与2型糖尿病患病风险存在统计学显著关联。解读时间趋势时需考虑感染者年龄分布的演变：纳入研究中，近期发表的研究纳入人群更年轻，而ART治疗组年龄往往高于初治组，年龄与心脏代谢结局的强关联可能独立于ART效应贡献观察到的风险差异，即使多数研究调整了年龄，残余混杂仍无法完全排除，因此合并估计值更可能反映年龄结构、ART暴露与治疗实践、研究设计的综合影响，而非ART的孤立作用。与近期全球荟萃分析相比，本研究得到的代谢综合征风险更高，后者报告HIV感染者较非感染者风险升高60%（合并OR=1.60，95% CI：1.15–2.23），ART治疗者较ART初治者风险升高50%（合并OR=1.50，95% CI：1.22–1.86）。2型糖尿病的分层分析仅覆盖NRTI/NNRTI组合，因其他方案的可合并研究数量不足。现有观察性证据提示INSTI启动后可能存在2型糖尿病风险升高，尤其是多替拉韦为基础的方案，这与欧洲、澳大利亚RESPOND队列联盟及北美NA-ACCORD队列的发现一致，即当前INSTI使用者的2型糖尿病发病率较非INSTI使用者升高48%，且在调整体重增加后仍高于NNRTI骨干方案。本研究发现的ART相关代谢风险升高，提示需对HIV感染者开展针对性的心脏代谢随访，将常规心脏代谢监测纳入HIV诊疗体系，尤其在低收入与中等收入地区，两类疾病负担均在上升。D:A:D观察性研究证据表明，预测的心血管与肾脏风险升高与疾病发生率增加相关，进一步强调了在常规HIV诊疗中开展全面风险评估的重要性。本研究存在若干局限性需谨慎解读：ART治疗组与初治组可能在基线特征（疾病分期、感染持续时间、医疗可及性）上存在差异，多数研究未充分调整此类混杂因素，观察到的组间差异可能源于残余混杂而非真实治疗效应；研究在设计、ART暴露定义与代谢结局诊断标准上存在异质性，代谢综合征的诊断标准至少有三种，直接比较难度较大；GRADE评级为低或极低质量证据，受偏倚、效应量不一致、样本量小与发表偏倚不确定性影响；ART暴露定义不一致，部分研究仅标注“ART”或“HAART”而未提供方案构成、疗程或累积暴露信息，仅对暴露数据充足的研究开展方案特异性分析；时间趋势以发表年份为索引，因入组时间报告不完整且常跨多年，反映的是文献时间线而非精确暴露时间；纳入研究覆盖多个地区，但无北美地区研究，可能限制结果外推至该地区，但北美NA-ACCORD队列已观察到类似风险模式。
结论
本研究观察到ART药物类别的使用模式随时间演变，但由于以发表年份作为治疗时代的替代指标，该时间趋势应被理解为反映文献时间线，而非临床实践的实时变化。接受ART治疗的成人HIV感染者发生代谢综合征的风险显著高于尚未接受ART治疗的感染者，但两组在疾病分期、感染持续时间与医疗可及性等基线特征上的差异意味着该关联需谨慎解读。相反，现有荟萃分析证据未显示ART使用与2型糖尿病患病风险存在统计学显著关联。研究设计、年龄分布、ART暴露及不同时期治疗实践的显著异质性，加上ART治疗组与初治组比较中潜在的残余混杂，限制了因果推断的强度。因此，这些发现应被视为反映了不同历史治疗背景下的流行病学模式，而非ART或特定药物类别的孤立效应。未来需要开展高质量、长期的前瞻性队列研究，采用标准化评估方法，充分捕捉长期代谢结局并完善混杂因素调整，以细化现代ART的风险-获益评估，为个体化治疗与监测策略提供依据。
