《HUMAN MUTATION》：Type B Aortic Dissection Following Abdominal Aortic Aneurysm Repair in Loeys–Dietz Syndrome: A Novel TGFBR1 Variant
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Loeys–Dietz综合征（Loeys-Dietz syndrome, LDS）是一种常染色体显性结缔组织疾病，以侵袭性主动脉病变为主要特征，主要由TGFBR1等基因的致病变异引起。本文报道一例确诊LDS的44岁女性，因症状性、快速扩张的腹主动脉瘤（abdo
Loeys–Dietz综合征（Loeys-Dietz syndrome, LDS）是一种常染色体显性结缔组织疾病，以侵袭性主动脉病变为主要特征，主要由TGFBR1等基因的致病变异引起。本文报道一例确诊LDS的44岁女性，因症状性、快速扩张的腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm, AAA；最大径44.8 mm）就诊，合并髂动脉及肾动脉受累。鉴于破裂风险高，患者接受了开放性腹主动脉重建术。然而，初次修复术后近2个月，患者继发B型主动脉夹层（Type B aortic dissection, TBAD），需再次行开放性胸主动脉手术。全外显子测序（whole-exome sequencing, WES）证实患者携带TGFBR1基因新发的杂合错义变异c.1051G>T（p.Asp351Tyr），该变异位于高度保守的蛋白激酶结构域（kinase domain），被评定为可能致病性（likely pathogenic）。结构建模提示该变异增强了与SMAD2的结合亲和力，患者主动脉组织的免疫组织化学检测证实转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）通路通过SMAD2/SMAD3磷酸化（phosphorylation）上调而被过度激活。本病例拓展了TGFBR1相关LDS的致病变异谱，同时为LDS患者腹主动脉瘤的临床管理提供了重要洞见：症状及快速生长可能提示需在达到常规直径阈值前即考虑手术干预；本病例亦警示了LDS患者残余主动脉的血管脆性，强调终身、全身性血管监测的必要性。
Loeys-Dietz综合征（Loeys-Dietz syndrome, LDS）是一种常染色体显性遗传性结缔组织疾病，以严重的主动脉病变为核心特征，临床表型与Marfan综合征（Marfan syndrome, MFS）存在重叠但更为凶险。该综合征由Loeys等人于2005年首次系统阐述，现已被确认为独立的临床实体（OMIM #609192），其遗传学基础主要涉及转化生长因子-β受体1（transforming growth factor-beta receptor 1, TGFBR1）和TGFBR2基因的胚系致病变异，占全部病例的75%以上。与MFS相比，LDS的主动脉病变更具侵袭性，动脉瘤和夹层可广泛累及主动脉根部以远的腹部及外周血管，因此其临床管理面临独特挑战。
本研究报道一例中国籍女性LDS患者的复杂临床经过，旨在探讨TGFBR1新变异（c.1051G>T, p.Asp351Tyr）的致病机制，并提炼对LDS患者腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm, AAA）管理策略的重要临床启示。
该患者为44岁女性，长期表现为典型的结缔组织疾病全校表型：包括蜘蛛指（arachnodactyly）、拇指征阳性、严重脊柱侧凸（scoliosis）、扁平足（pes planus）、关节过伸及明显皮肤血管表现（皮肤菲薄、透亮、易瘀斑）。眼科存在高度近视及飞蚊症，腹部影像意外发现肝、脾、胰多发囊肿。值得回溯的是，患者2004年足月妊娠后即发现腹部搏动性包块，但未予诊治。2018年因突发右肩胛区疼痛就诊，影像发现AAA最大径33.5 mm，彼时髂、肾动脉尚无异常。后经第三方商业实验室分子检测发现TGF-β信号通路相关基因致病变异，但因病当时血压正常（105/67 mmHg），未启动预防性药物干预。至2024年10月，患者因症状复发及瘤体短期快速扩张（15个月内增长近7 mm，达44.8 mm，瘤体长度121 mm），伴新发双侧髂总动脉及肾动脉瘤样扩张，研究者团队决定实施预防性开放AAA修复联合肾动脉旁路术。选择开放手术而非腔内修复，系基于结缔组织疾病患者解剖复杂性及开放重建的长期耐久性优势。术后患者恢复良好，但2025年2月下旬因情绪激动后突发剧烈胸背部紧缩样疼痛，急诊CTA证实急性B型主动脉夹层（Type B aortic dissection, TBAD），无器官灌注不良。经3周严格控制血压、心率及优化全身状态的保守治疗后，于2025年3月实施第二次开胸手术：降主动脉部分切除、人工血管置换及膈肌折叠术，术中意外发现此前超声心动图漏诊的动脉导管未闭（patent ductus arteriosus, PDA）并予结扎。患者术后恢复出院，目前口服比索洛尔（5 mg/日）维持，接受终身密切影像随访。
为明确分子病因，研究人员对患者及其父母进行WES检测。结果显示患者携带TGFBR1基因第6外显子新发杂合错义变异c.1051G>T（p.Asp351Tyr），Sanger测序证实父母均无此变异，确定为de novo起源。该变异位于进化上高度保守的蛋白激酶结构域（kinase domain）。生物信息学分析显示，PolyPhen-2预测为"可能有害"（probably damaging），PROVEAN、SIFT及CADD等算法均预测为"有害"（deleterious）。依据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）指南，该变异归类为可能致病性（likely pathogenic；证据等级：PP3-中等、PM2-支持、PM5-支持、PS2）。该变异在1000 Genomes、gnomAD及ESP等数据库及既往文献中均未报道。
研究人员进一步通过AlphaFold 3进行三维结构建模与分子对接模拟，探究该变异的结构-功能影响。野生型（wild type, WT）TGFBR1主要通过蛋白激酶结构域与SMAD2/SMAD3发生相互作用，关键互作残基包括Ile211、Lys213及Arg273等。p.Asp351Tyr突变体与SMAD3的相互作用模式基本保留，但与SMAD2的结合界面发生显著改变：突变体预测形成新的氢键相互作用，导致TGFBR1与SMAD2结合亲和力增强。这一结构预测提示该变异可能通过强化TGFBR1-SMAD2相互作用，导致经典TGF-β信号通路过度激活。
为验证上述机制，研究人员对患者主动脉组织进行组织病理学及免疫荧光（immunofluorescence, IF）分析。与心脏移植供体对照组织相比，患者主动脉夹层处血管壁增厚，中膜结构严重紊乱，弹性纤维（elastic fiber）断裂、碎片化，Masson三色染色显示胶原沉积（collagen deposition）增加，外膜血管新生明显。尤为重要的是，IF检测显示患者主动脉中膜/外膜磷酸化SMAD2/SMAD3（p-SMAD2/SMAD3，TGF-β通路活化标志物）水平较对照显著升高，且定位于平滑肌细胞（标志物ACTA2）核内。这些组织学发现与结构预测一致，从组织水平证实了该患者病变主动脉存在TGF-β通路的异常高活化。
本研究的讨论部分围绕临床管理教训展开。第一，强调全身性终身影像监测的绝对必要性：该患者2018年髂、肾动脉尚正常，至2024年随访即出现广泛的新发动脉瘤，体现了LDS血管病变的系统性、进展性本质。第二，反思预防性药物治疗的时机：2018年基因确诊后因血压正常未予β受体阻滞剂或血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker, ARB），按当前标准属处理不当；现行指南强调一旦基因确诊即应启动药物干预，无论基线血压如何。第三，术后早期TBAD的发生警示残余主动脉的极端脆性：初次开腹手术的血流动力学波动及系统应激可能成为夹层的触发因素，对该患者选择的"延迟手术策略"——即对无并发症TBAD先行3周优化治疗、待急性炎性水肿消退后再手术——体现了多学科团队对手术时机和患者耐受性的精细权衡。
研究结论部分明确指出：本文报道的TGFBR1 c.1051G>T（p.Asp351Tyr）为新发致病性变异，拓展了LDS的基因变异谱；该病例强调了早期预防性药物治疗和终身全身血管监测的必要性；对于LDS患者的AAA，症状进展和快速生长可作为在常规直径阈值前提前手术干预的依据；同时，本病例再次警示LDS患者残余主动脉终身存在的夹层风险，需引起临床高度重视。
