《Food Science & Nutrition》：Miao Sour Soup Modulates Hepatic Gluconeogenesis Through PI3K/Akt/Foxo1 Signaling in High-Fat Diet–Induced Rats
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苗家酸汤（Miao Sour Soup, MSS）是一种传统发酵食品，含有番茄红素、辣椒素及短链脂肪酸等生物活性成分，已被证实具有抗肥胖、抗炎及抗氧化效应。机体能量代谢失调的关键诱因之一是肝脏糖异生的过度激活。本研究旨在探讨MSS是否通过调控肝脏糖异生改善高脂
苗家酸汤（Miao Sour Soup, MSS）是一种传统发酵食品，含有番茄红素、辣椒素及短链脂肪酸等生物活性成分，已被证实具有抗肥胖、抗炎及抗氧化效应。机体能量代谢失调的关键诱因之一是肝脏糖异生的过度激活。本研究旨在探讨MSS是否通过调控肝脏糖异生改善高脂饮食（High-Fat Diet, HFD）诱导的能量代谢异常，并明确其作用机制。研究结果显示，MSS干预可显著降低HFD喂养大鼠的肝脏脂质沉积、促炎细胞因子分泌水平，同时改善血脂与血糖水平。非靶向代谢组学分析表明，MSS主要作用于糖酵解与糖异生等能量代谢通路。随后，研究人员通过蛋白质免疫印迹（Western blot）检测NF-κB炎症通路及PI3K/Akt/Foxo1信号通路的蛋白表达，发现MSS可降低HFD大鼠肝脏NF-κB表达，进而激活PI3K/Akt/Foxo1信号通路，下调糖异生关键限速酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（Phosphoenolpyruvate Carboxykinase, PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（Glucose-6-phosphatase, G6PC）的表达。本研究证实Foxo1是脂质代谢病引发糖代谢紊乱的核心调控蛋白。MSS可能通过缓解HFD诱发的慢性炎症，激活PI3K/Akt/Foxo1信号通路，抑制肝脏过度糖异生，最终改善胰岛素抵抗。
该研究针对脂质代谢失调诱发全身性能量代谢紊乱的病理机制展开探索，聚焦于肝脏糖异生过度激活这一核心环节。当前研究已明确，脂质代谢异常常伴随慢性低度炎症，干扰胰岛素信号转导，导致胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR）及空腹血糖升高，进而促进肥胖、2型糖尿病及代谢相关脂肪性肝病（Metabolic-Associated Fatty Liver Disease, MAFLD）的发生发展。苗家酸汤（MSS）作为贵州特色发酵食品，前期研究提示其具有调节脂代谢的潜力，但其对糖代谢及深层分子机制的调控作用尚未阐明。研究人员旨在通过动物实验结合多组学与分子生物学技术，明确MSS改善HFD诱导的代谢综合征的具体作用通路，为传统发酵食品的代谢健康效益提供科学依据。该研究成果发表于《Food Science & Nutrition》。
为开展此项研究，研究人员构建了HFD诱导的Sprague Dawley（SD）大鼠代谢异常模型，设置正常饮食组、正常饮食+MSS干预组、HFD组及HFD+MSS干预组，进行为期12周的灌胃干预。关键技术方法包括：采用非靶向代谢组学分析肝脏代谢轮廓变化，筛选差异代谢物并进行京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG）通路富集分析；运用酶联免疫吸附测定（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA）检测血清与肝组织炎症因子水平；采用Western blot技术检测NF-κB炎症通路及PI3K/Akt/Foxo1信号通路核心蛋白的表达变化，以此解析MSS的作用靶点。
研究结果部分显示：
2.1 MSS改变HFD诱导大鼠的体重、糖脂参数及肝脏形态
经过12周干预，HFD组大鼠体重与肥胖指数显著升高，血清甘油三酯（Triglyceride, TG）、总胆固醇（Total Cholesterol, TC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）水平上升，高密度脂蛋白胆固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C）降低；空腹血糖、血清胰岛素及稳态模型评估胰岛素抵抗指数（Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance, HOMA-IR）均显著升高。MSS干预有效逆转了上述指标的变化，且肝脏病理切片显示MSS减轻了HFD导致的肝细胞脂肪变性与炎性浸润。
2.2 MSS对HFD诱导大鼠肝脏代谢谱的影响
非靶向代谢组学分析共鉴定出4959种代谢物。主成分分析（Principal Component Analysis, PCA）与偏最小二乘判别分析（Partial Least Squares Discriminant Analysis, PLS-DA）显示，HFD组与对照组及MSS干预组存在显著分离，模型验证参数表明数据可靠性强。差异代谢物KEGG富集分析显著富集于糖酵解/糖异生、胰岛素分泌、丙酮酸代谢及胰高血糖素信号通路，提示MSS主要通过调控糖异生相关通路改善能量代谢。
2.3 MSS改善HFD诱导大鼠的慢性炎症反应
与正常饮食组相比，HFD组大鼠血清及肝组织中白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）及单核细胞趋化蛋白-1（Monocyte Chemoattractant Protein-1, MCP-1）水平显著升高，肝脏核因子-κB（Nuclear Factor-κB, NF-κB）通路激活标志物磷酸化IκBα（phospho-IκBα, p-IκBα）/IκBα比值升高。MSS干预显著降低了上述促炎因子水平，并抑制了NF-κB通路的过度激活。
2.4 MSS通过激活PI3K/Akt/Foxo1信号通路增强对肝脏糖异生的抑制
Western blot结果显示，HFD导致肝脏胰岛素受体底物-1（Insulin Receptor Substrate-1, IRS1）表达下降，抑制下游磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（Phosphatidylinositol 3-Kinase/Protein Kinase B, PI3K/Akt）信号通路，降低叉头框蛋白O1（Forkhead Box Protein O1, FoxO1）的磷酸化水平，进而上调PEPCK与G6PC的表达。MSS干预则逆转了这一趋势，通过上调IRS1表达，激活PI3K/Akt通路，促进FoxO1磷酸化，最终抑制糖异生关键酶的表达。
在讨论部分，研究人员指出，HFD引发的脂质异位沉积会触发慢性炎症，释放的促炎因子通过激活NF-κB通路阻断胰岛素信号，导致IRS1/PI3K/Akt轴功能受损。FoxO1作为该通路下游的关键转录因子，在未磷酸化状态下滞留于细胞核内，持续驱动PEPCK与G6PC的转录，导致肝脏过度产糖。MSS通过抑制NF-κB介导的炎症级联反应，解除其对胰岛素信号的干扰，恢复PI3K/Akt/Foxo1通路的活性，从而实现对糖异生的精准调控。这一发现揭示了传统发酵食品通过“抗炎—胰岛素增敏—代谢重编程”轴改善代谢疾病的科学内涵。
研究结论部分证实，苗家酸汤（MSS）能够有效缓解高脂饮食诱导的大鼠糖脂代谢紊乱。其核心机制在于：MSS通过抑制NF-κB炎症信号级联反应，调控肝脏糖异生，下调由PI3K/Akt/Foxo1介导的PEPCK/G6PC表达，从而改善胰岛素抵抗。该研究为开发基于传统发酵食品的功能性膳食干预策略提供了重要的临床前证据。
