《Food Science & Nutrition》：Nutraceutical Interventions in Stunting: Advances, Challenges, and Prospects
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儿童期生长迟缓仍是全球重大公共卫生挑战，反映了生命早期营养摄入不足、反复感染及慢性肠道功能障碍的累积效应。除常规微量营养素补充外，营养药用干预已成为应对线性生长受损复杂生物学通路的补充策略。本综述整合了当前关于生长迟缓营养药用干预的证据，包括宏量营养素质量改善
儿童期生长迟缓仍是全球重大公共卫生挑战，反映了生命早期营养摄入不足、反复感染及慢性肠道功能障碍的累积效应。除常规微量营养素补充外，营养药用干预已成为应对线性生长受损复杂生物学通路的补充策略。本综述整合了当前关于生长迟缓营养药用干预的证据，包括宏量营养素质量改善、生物活性食物成分及微生物组靶向策略，如益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)、合生元(synbiotics)、后生元(postbiotics)及微生物组导向食品(microbiota-directed foods)。临床与临床前研究表明，营养药用制剂对生长的效应总体温和且存在异质性，其对体重增长的效应较年龄别身高(HAZ)更为一致。效应异质性受基线营养状况、环境性肠功能障碍(EED)、感染负担、膳食质量及水、环境卫生与个人健康(WASH)条件的显著影响。在机制层面，营养药用制剂可能通过调节肠道屏障完整性、炎症水平、微生物代谢及内分泌信号通路发挥作用，尤其是生长激素-胰岛素样生长因子1(GH–IGF-1)轴。近期微生物组导向食品试验提供了概念验证，表明靶向纠正微生物组不成熟及肠道功能障碍可支持线性生长。展望未来，营养基因组学、微生物组科学与表观遗传学的发展将推动精准营养策略的转型，使干预措施更贴合生物学反应性与具体情境。整合多组学数据、网络药理学及可解释人工智能的系统生物学方法，有望深化机制理解并指导干预设计。有效转化需在低收入和中等收入国家开展严谨的试验设计、明确监管规范，并将营养药用干预纳入更广泛的生长迟缓减缓框架中。
本论文主体围绕儿童生长迟缓的营养药用干预展开，分为病理生理学基础、干预策略及未来方向三大部分，具体内容如下。
1 引言
生长迟缓指5岁以下儿童线性生长受损，依据世界卫生组织(WHO)儿童生长标准，定义为年龄别身高低于中位数两个标准差以上，反映从产前时期开始的慢性或反复营养不良。生长迟缓不仅限制体格发育，还与认知与神经发育长期受损、免疫功能下降及成年期代谢性疾病风险升高密切相关。生命最初1000天（从受孕至2岁）是生长与发育的关键窗口期，此阶段生长迟滞的不良后果尤为显著，且追赶生长潜力有限。2020年全球约1.492亿儿童受累于生长迟缓，尽管总体患病率有所下降，但在亚洲、非洲及拉丁美洲部分地区进展缓慢，低收入和中等收入国家(LMICs)患病率常超过30%，造成人力资本损失、劳动生产率下降及私营部门成本上升，同时带来教育成就降低与终身收入减少等社会影响。在此背景下，营养药用制剂作为传统营养干预的补充日益受到关注。该术语由DeFelice于1989年提出，指源自食物、具有超越基础营养的健康效益的生物活性化合物，但因缺乏统一定义及临床验证有限，其广泛应用受限。在生长迟缓领域，营养药用制剂可通过改善宏量与微量营养素充足性、减轻慢性炎症、调节肠道菌群及影响生长调控的遗传与表观遗传过程发挥作用，尤其是通过纠正肠道微生物组不成熟与菌群失调来改善线性生长与恢复肠道屏障功能。然而，相较于传统补充项目，针对儿童生长的营养药用策略仍研究不足。现有系统评价显示，单一或多重微量营养素粉剂(MNPs)、脂质营养补充剂(LNS)及食物强化策略虽可降低生长迟缓患病率，但对线性生长的改善有限且异质性强，原因包括试验设计差异、贫困与卫生条件差等混杂因素及缺乏精准靶向干预。此外，新型营养药用制剂如生物活性肽、特定植物化学物质及新一代益生菌的临床研究仍不足，且效应受区域膳食模式影响显著，如高植酸主食或玉米与木薯为主的饮食会降低营养素生物利用率并塑造肠道菌群。目前，整合基因组学、表观基因组学、代谢组学与微生物组分析的多组学方法在解释个体反应差异中的应用仍有限。本综述通过检索PubMed、Scopus与Web of Science等数据库，筛选与“营养药用制剂”“功能性食品”“儿童生长”及“线性生长”等相关的研究，重点纳入近期高质量文献进行批判性分析。
2 生长迟缓的病理生理学
生长迟缓是复杂且相互关联的生物学过程的终点，始于细胞水平的营养底物不足，尤其是优质蛋白质、能量及必需微量营养素的缺乏，限制了骨骼生长与器官发生的需求。反复感染（尤其是肠道病原体与寄生虫）进一步加剧营养流失、代谢需求升高及食欲抑制，形成吸收不良与分解代谢的恶性循环。环境性肠功能障碍(EED)在此过程中发挥关键瓶颈作用，其特征为绒毛萎缩、黏膜炎症及肠道通透性增加，严重损害营养吸收，并通过持续免疫激活限制线性生长。肠道功能障碍可系统性地通过微生物易位驱动低度炎症，干扰GH–IGF-1轴，形成“肠-脑-生长轴”，使肠道健康决定激素调节与能量平衡。微生物组改变亦与生长迟缓相关，如AFRIBIOTA项目正对此进行特征分析。遗传因素方面，IGF1、GH1、GHRHR、STAT5B、LEPR及COMP等基因的单核苷酸多态性可能影响生长板功能与GH–IGF-1信号传导，但基因检测尚未常规应用于临床评估。表观遗传修饰（如DNA甲基化与组蛋白变化）也是早期环境与营养影响生长轨迹的重要机制，例如生长迟缓儿童全基因组DNA甲基化水平升高与宏量营养素及锌摄入不足相关，且早期免疫激活伴随组蛋白H3K27乙酰化增加及生长与代谢基因启动子区H3K9三甲基化升高。SOCS3位点DNA甲基化被证实是儿童身高的强预测因子，独立于遗传变异。微小RNA(miRNA)则通过转录后调控影响线性生长、炎症及营养代谢，例如炎症相关miRNA可干扰GH–IGF-1信号，miR-21与miR-122则与高病原负荷环境中的肠道通透性及炎症标志物相关。母体营养与膳食因素亦可动态调节后代miRNA谱，从而影响发育轨迹与激素信号。
3 营养药用干预：靶向生长迟缓的生物学机制
为克服生长迟缓的生物学驱动因素，干预需超越基础营养，靶向肠功能障碍与全身炎症。营养药用制剂（如植物化学物质与各类“biotics”）可通过修复肠道屏障与减轻炎症负担，将宿主从炎症驱动的分解状态转为合成代谢状态，恢复线性生长所需的激素调节。
3.1 宏量营养素类营养药用制剂
此类制剂旨在提供优质营养底物，特别是蛋白质与生物活性脂质，以支持基础生长需求并调节线性生长关键的代谢、内分泌及细胞内信号通路。脂质营养补充剂(LNS)在随机对照试验中显示出促进线性追赶生长与去脂体重增加的效果，优于未治疗儿童的脂肪量增加，但添加乳制品成分（如乳蛋白或乳清渗透物）并未带来额外的线性生长获益，提示蛋白质富集对已接受LNS的儿童作用有限，可能与肠道功能障碍及炎症导致的吸收与合成信号受损有关。体外与动物模型显示，分离的生物活性肽（如大豆来源序列）可调节PI3K/Akt信号，但其在生长迟缓儿童中的临床证据仍缺乏。脂质来源的生物活性物质如长链ω-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)因其在神经发育、免疫调节与抗炎信号中的作用而被认为可能通过膜动力学与内分泌通路支持生长，但孕妇、婴儿及幼儿补充研究显示，除轻微增加出生体重与孕周外，并未持续改善出生后生长或其他健康结局，且剂量阈值与生物标志物目标尚不明确。中链甘油三酯(MCTs)因可绕过常规肠道脂质转运而快速吸收，为EED等吸收不良状态提供可及性能量来源，但其作为生长迟缓辅助营养药用制剂的作用仍需深入研究。总体而言，宏量营养素类制剂的理论前景良好，但临床证据不一致，且缺乏分子层面的疗效与机制数据。
3.2 微量营养素类营养药用制剂
微量营养素通过支持细胞增殖与免疫功能在生长中发挥关键作用，锌、铁、碘、维生素A、D及叶酸等的摄入不足或生物利用率低会直接扰乱生长通路并增加慢性炎症易感性。锌补充可显著改善身高、体重及HAZ评分，尤其在生长迟缓婴儿中可恢复至接近非生长迟缓同龄水平，但效应受基线锌状况、营养素相互作用及肠功能障碍影响。铁缺乏虽明确影响氧输送与神经发育，但单独补铁对线性生长的效应在大规模试验中结果不一，且在炎症状态下可能增加氧化应激并改变宿主-病原体相互作用。碘缺乏对线性生长的效应主要限于重度缺乏地区。维生素A与D单独补充对线性生长仅带来轻微体重获益或无显著效应，提示需结合钙与其他营养素并考虑基线缺乏与感染负担。叶酸与维生素B12对体重改善较明显，对身高的效应主要见于营养不良亚组。微量营养素粉剂(MNPs)在家庭强化中可有效改善贫血与微量营养素状态，但对线性生长的效应在不同环境中异质性显著。综合来看，微量营养素类制剂改善营养状态与降低发病率的效应明确，但对线性生长与逆转生长迟缓的效应有限且受肠功能障碍、营养素拮抗、炎症及宿主基线因素影响，未来需优化配方、剂量及与肠道健康干预的结合。
3.3 植物化学物质与生物活性化合物
植物化学物质可通过减轻肠道炎症、增强上皮屏障完整性及调节体内稳态间接影响生长相关内分泌信号。临床前证据显示黄酮类与姜黄素等可下调促炎细胞因子、修复肠道屏障并调节Th17/Treg免疫平衡，且能被肠道菌群代谢产生短链脂肪酸(SCFA)，但这些机制是否转化为儿童线性生长改善仍需临床试验验证。多酚类物质可富集产SCFA菌群并改善上皮稳态，其抗氧化与抗炎效应是营养充足条件下支持生长的前提。部分黄酮类化合物在体外与疾病模型中可调节PI3K/AKT/mTOR通路，提示其与GH–IGF-1轴存在潜在交互，但人体研究尚未证实直接调控IGF-1。姜黄素在降低炎症标志物与氧化应激方面效果显著，并在儿童炎症性肠病中显示出临床安全性与辅助疗效，提示其或可成为EED相关黏膜炎症的干预候选。类胡萝卜素（如β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质）具有抗氧化与神经保护作用，孕期补充可改善母婴类胡萝卜素状态与眼部生物标志物，但对其出生后线性生长的直接效应尚待证明。实际应用中需注意多酚对铁吸收的抑制作用，并采用纳米包封或脂质基质提高姜黄素与类胡萝卜素的生物利用率与稳定性。
3.4 益生菌、益生元、合生元与后生元
肠道生态系统功能障碍（菌群不成熟或失调、屏障受损及EED样炎症）与线性生长迟滞密切相关，微生物组靶向营养药用制剂旨在通过恢复屏障功能与宿主-微生物代谢及免疫信号，将营养利用从炎症驱动转向合成代谢。益生菌通过调节紧密连接与黏液层增强肠道屏障、降低内毒素易位与全身炎症，并通过短链脂肪酸（如乙酸与丁酸）支持结肠上皮细胞能量代谢与上皮修复。益生元（如低聚半乳糖GOS与低聚果糖FOS及人乳寡糖HMOs）选择性促进有益菌（如双歧杆菌属）生长，提高SCFA产量与菌群稳定性。合生元将益生菌与匹配益生元结合，但效应高度依赖菌株、底物特异性与环境病原压力。后生元（无生命的微生物及其生物活性成分）因无需冷链且理论上降低易位风险，在低资源环境具实施优势。临床试验显示，微生物组靶向干预对体重增长效应较一致，对线性生长的效应较小且异质性强，效应受EED严重程度、WASH条件及干预时长影响。微生物组导向食品(MDCFs)在孟加拉国儿童中显示出持续线性生长改善及菌群成熟与代谢功能恢复，为该类策略提供了概念验证。未来试验应延长干预至6–12个月，以HAZ/LAZ速度为主要终点，结合EED标志物、炎症指标、菌群成熟度指数及GH–IGF-1轴读数，并考虑基线菌群、感染负担、膳食质量与WASH条件，同时加强对后生元的稳定性与安全性验证。
4 展望与未来方向
精准营养是未来生长迟缓干预的重要方向，通过整合宿主遗传、肠道菌群与表观遗传信息，实现营养药用制剂的选择、剂量与疗程个体化。微生物组分层可识别适合合生元、后生元或MDCFs的人群，而高病原暴露与严重EED者则需结合感染控制与WASH干预。表观遗传标记亦可用于预测生长轨迹与干预反应。系统生物学方法（多组学整合、网络药理学及可解释人工智能）有助于解析营养药用制剂的多靶点效应，识别生长反应者与无反应者的机制节点，但需注意模型偏差与过拟合风险，并建立标准化干预与结局本体。可持续创新应依托本地资源，如生物强化主食、微绿蔬菜、豆类、海藻与传统发酵食品，并结合社区交付平台（妇女小组、基层卫生服务与学校供餐计划），通过利益相关方共同设计确保可接受性与可持续性。政策层面需将微生物组靶向干预纳入综合减缓框架，明确监管定义与质量标准，加强安全性监测（尤其对EED儿童的剂量与毒性评估），并通过跨部门协调与问责制保障实施。
5 结论
本综述表明，营养药用制剂可作为儿童生长迟缓防控的补充策略，其效应取决于生物学背景、干预设计与疗程。尽管多数制剂对HAZ的效应温和且可变，但MDCFs等靶向策略已显示出通过纠正菌群不成熟改善线性生长的潜力。未来需结合营养基因组学、微生物组研究与表观遗传学，发展精准营养框架以应对生长反应的异质性，并在LMICs中通过严谨试验、明确监管与综合干预（膳食质量、感染控制与WASH）实现转化。最终，营养药用策略的成功不仅依赖生物学效能的确证，还需克服物流、监管与文化层面的实施障碍。
