《Dermatologic Therapy》：Clinical Characteristics and Risk Factors of Paradoxical Reactions in Psoriasis Patients Treated With Biologic Agents: A Single-Center Real-World Cohort Study in China
编辑推荐：
背景：生物制剂疗法已改变了银屑病的管理模式，但在治疗期间出现的反常反应（PRs），即新发或加重的免疫介导炎症性疾病，仍然是临床面临的挑战，会影响治疗依从性和结局。
目的：旨在明确接受生物制剂治疗的银屑病患者发生PRs的危险因素并刻画其临床特征。
方法：研究人员
背景：生物制剂疗法已改变了银屑病的管理模式，但在治疗期间出现的反常反应（PRs），即新发或加重的免疫介导炎症性疾病，仍然是临床面临的挑战，会影响治疗依从性和结局。
目的：旨在明确接受生物制剂治疗的银屑病患者发生PRs的危险因素并刻画其临床特征。
方法：研究人员回顾性分析了2016年1月至2024年12月期间接受生物制剂（包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂、白细胞介素（IL）-17抑制剂、IL-23抑制剂和IL-12/23抑制剂）治疗的549例银屑病患者的病历。研究人员分析了临床特征以确定PRs的预测因子。
结果：在549例患者中，76例（13.8%）发生了PRs。湿疹样皮疹（56.6%）和特应性皮炎（AD）样病变（19.7%）是最常见的表型。由于IL-17抑制剂占该队列中生物制剂暴露的大部分（450/549，82.0%），大多数PR事件发生在IL-17抑制剂治疗期间。在全队列的多变量Cox回归分析中，过敏性鼻炎（校正风险比[HR]：3.07，95% CI：1.84–5.11）和掌跖受累（校正HR：2.48，95% CI：1.52–4.05）被确定为PRs的独立预测因子。大多数事件通过外用治疗（91.3%）或短期系统治疗（75.0%）得到有效管理，89.5%的受影响患者最终实现了满意的疾病控制。
局限性：回顾性设计以及生物制剂暴露不平衡可能限制结果的解读。
结论：本研究确定了过敏性鼻炎和掌跖受累是接受生物制剂治疗的银屑病患者发生PRs的预测因子，有助于临床医生优化治疗。
研究背景
银屑病是一种常见的慢性免疫介导的炎症性皮肤病，随着针对关键细胞因子通路的生物制剂（如TNF-α抑制剂、IL-17抑制剂、IL-23抑制剂和IL-12/23抑制剂）的应用，中重度银屑病的治疗取得了革命性进展，这些药物能快速清除皮损、提高患者生活质量。然而，生物制剂治疗过程中逐渐被发现会引发反常反应（Paradoxical Reactions, PRs），即出现银屑病本身的加重或发生新的免疫介导疾病（如湿疹样皮疹、特应性皮炎样病变、斑秃、白癜风等）。现有文献多为病例报告和小型系列研究，PRs的临床预测因子尚不明确，发生机制也未完全阐明（主流假说认为选择性细胞因子阻断破坏了免疫稳态，导致Th1、Th2和Th17轴之间的免疫偏移），这给临床治疗选择和风险管理带来了困难。为此，研究人员开展了此项单中心大样本真实世界回顾性队列研究，以描绘PRs的临床谱和发生时机，识别独立预测因子，从而推进生物制剂时代的风险分层和循证个体化诊疗。该论文发表在《Dermatologic Therapy》。
主要关键技术方法
研究人员回顾性纳入了2016年1月至2024年12月在第四军医大学西京医院皮肤科接受生物制剂治疗的549例中重度斑块状银屑病患者（定义标准为体表受累面积[BSA] > 10%，银屑病面积和严重程度指数[PASI] > 10，或皮肤病学生活质量指数[DLQI] > 10）。收集的数据包括人口学特征、BMI（按中国成人标准分层）、临床特征（病程、BSA、特殊部位受累如头皮、面部、指甲、掌跖等）、合并症（心血管、代谢及自身免疫病）、生活方式、既往治疗史、过敏性鼻炎病史、基线DLQI，以及生物制剂具体使用情况（TNF-α抑制剂阿达木单抗，IL-17抑制剂司库奇尤单抗和依奇珠单抗，IL-12/23抑制剂乌司奴单抗，IL-23抑制剂古塞奇尤单抗）。PRs定义为生物制剂靶向治疗期间新发或加重的免疫介导炎症性疾病，由皮肤科医生结合皮肤镜或组织病理学检查确诊，并排除了原发性无应答、继发性失效、普通波动及接触性皮炎等。统计分析使用SPSS 29.0软件，连续变量经Shapiro–Wilk检验后选用相应比较方法，分类变量使用卡方或Fisher精确检验，缺失数据采用链式方程多重插补，通过单因素分析筛选变量后纳入多变量Cox比例风险回归模型（评估比例风险假设及多重共线性），并使用Poisson回归评估不同生物制剂间的发病率差异，以p < 0.05为差异有统计学意义。
研究结果
3.1 队列描述与基线特征
研究人员分析了549例中重度斑块状银屑病患者，随访期间76例（13.8%）发生了PRs。发生PRs与未发生PRs的患者在基线人口学及大部分临床特征上相似（如性别p=0.103，年龄p=0.960，BMI等）。单因素分析显示，过敏性鼻炎（64.47% vs 11.63%, p<0.001）和掌跖受累（39.47% vs 23.04%, p=0.002）在PRs组中比例显著更高。生物制剂使用分布上，大多数患者使用IL-17抑制剂（非PRs组80.55%，PRs组90.78%，p=0.142），其余抑制剂占比较小，反映了该研究期间临床常规实践中主要使用IL-17阻断治疗。
3.2 PRs的临床模式与分布
在76例发生PRs的患者中，最常见的表现为湿疹样皮疹（56.6%，n=43），其次为AD样病变（19.7%，n=15）和汗疱疹（15.8%，n=12），较少见的包括白癜风（3.9%，n=3）、GPP（1.3%，n=1）、PPP（1.3%，n=1）及斑秃（1.3%，n=1）。皮损最常分布于耳部（31.5%），其次为面/颈部（27.6%）和手部（26.3%），肘窝、腘窝、躯干和足部受累频率相当。87.3%的PRs发生在IL-17抑制剂治疗期间（司库奇尤单抗n=50，依奇珠单抗n=19），少数事件与其他抑制剂有关。PRs发生时间距用药为3天至34周，中位时间为5周。在1301.66患者-年（PY）的随访中，共记录76例PRs，总体发病率为58.39每1000 PY（95% CI: 46.07–70.71）；IL-17抑制剂暴露1082.58 PY发生69例，发病率为63.74每1000 PY（95% CI: 48.50–82.48），中位随访5个月（IQR: 1.5–12），平均发生时间7.47±7.60个月。
3.3 PRs的危险因素
研究人员进行多变量Cox回归分析以明确生物制剂治疗期间PRs的危险因素。在仅纳入450例接受IL-17抑制剂患者（69例事件）的模型1中，过敏性鼻炎（校正HR: 3.22, 95% CI: 1.89–5.48; p<0.01）和掌跖受累（校正HR: 1.97, 95% CI: 1.17–3.33; p=0.01）与PRs风险增加显著相关，条件数为2.17提示无严重多重共线性，比例风险假设满足（p=0.163）。在全队列549例患者（76例事件）的模型2中，过敏性鼻炎（校正HR: 3.07, 95% CI: 1.84–5.11; p<0.01）和掌跖受累（校正HR: 2.48, 95% CI: 1.52–4.05; p<0.01）仍是显著危险因素；条件数为2.21，但因生物制剂暴露显著不平衡（IL-17i占82.0%）且性别与病程的比例风险假设略有违反，结果需谨慎解读。
3.4 管理策略与结局
PRs的管理策略因严重程度而异。46例患者仅使用外用治疗（最常见为皮质类固醇乳膏或他克莫司软膏），91.3%（n=42）获得临床改善；8例患者需要系统治疗（主要为口服抗组胺药如氯雷他定或依巴斯汀），75.0%（n=6）缓解症状，且几乎所有系统治疗患者也不同程度联合了外用药物。11例因严重或持续反应需停用生物制剂（3例湿疹样皮疹、2例AD、1例白癜风、1例GPP等），81.8%在后续治疗中部分改善，1例白癜风和1例湿疹无效。8例轻度PRs未接受额外干预，均自发消退无复发。3例患者切换到不同机制的生物制剂（如从司库奇尤单抗换为依奇珠单抗、古塞奇尤单抗或乌司奴单抗），均达到完全或近完全缓解。总体89.5%的患者通过个体化治疗策略获得了充分的症状控制。
讨论与结论总结
研究人员在讨论中指出，过敏性鼻炎和掌跖受累是接受生物制剂治疗的银屑病患者发生PRs的独立危险因素，识别这些因子有助于皮肤科医生进行更好的风险分层和优化治疗决策。本研究的PRs发生率为13.8%，略高于既往报告（0.01%–12%），这可能源于研究设计、生物制剂类别分布、随访时长及患者人口学的差异；本研究中湿疹样表型占主导，与IL-17抑制剂使用最多及IL-17阻断可能诱导Th2驱动的炎症有关，局部微环境因素（摩擦、闭塞、暴露）及皮肤微生态和屏障功能改变也可能参与。掌跖受累作为新发现的独立危险因素，可能与掌跖银屑病异质性（非脓疱型与PPP）、局部机械应力和微生物暴露及独特的Th17亚群（具Th2特征）有关，甚至暗示Th2靶向或屏障修复干预的潜在价值。临床管理上，PRs从自限性局部皮疹到持续性难治性疾病不等，大多对外用或系统治疗反应良好，生物制剂停用一般保留给临床严重或难治病例，但需注意停药后银屑病可能复发；轻度PRs可保守管理，难治病例可考虑治疗调整或生物制剂转换。本研究也存在局限：生物制剂暴露不平衡（以IL-17抑制剂为主），限制了跨类别比较；回顾性设计可能影响诊断准确性及混杂控制；PRs严重度未系统分级，环境暴露、遗传因素等数据不完整。未来需要前瞻性多中心、更均衡的大队列及多组学整合研究来验证预测因子和完善风险建模。
结论翻译：研究发现过敏性鼻炎和掌跖受累是接受生物制剂治疗的银屑病患者发生反常反应（PRs）的独立预测因子。这些见解强调了在治疗前仔细评估和早期治疗阶段（特别是前5周内）密切监测的必要性。对于风险较高的患者，轻度反常事件的保守管理以及难治病例的深思熟虑的转换策略可能会改善结局。未来整合多维数据集的前瞻性研究对于验证这些预测因子和完善生物制剂时代的个体化治疗方法至关重要。
