Janus型聚多巴胺纳米马达水凝胶实现增强肿瘤穿透及高效光热-光动力协同治疗

《Materials Today Bio》：A Janus polydopamine nanomotor hydrogel enables enhanced tumor penetration and potent synergistic photothermal-photodynamic therapy

　　

水凝胶因其可调理化性质被广泛视为极具前景的抗肿瘤药物递送载体，然而肿瘤内升高的组织间隙液压与致密的细胞外基质常限制药物的有效渗透。为此，研究人员开发了一种基于纳米马达的可注射水凝胶体系（CPPZ@R837）：该体系以Janus型聚多巴胺纳米碗（PDA NBs）为核心，表面修饰铂纳米颗粒（Pt NPs）作为催化推进单元，负载锌酞菁（ZnPc）作为光敏剂，构建出PPZ纳米马达（NMs）；同时引入免疫佐剂咪喹莫特（R837），通过迈克尔加成与希夫碱反应将上述组分嵌入壳聚糖（CTS）基温敏水凝胶中。近红外激光照射可触发水凝胶发生溶胶-凝胶相变，实现PPZ NMs与R837的控释。Pt NPs可催化肿瘤高表达的过氧化氢（H2O2）分解产生氧气（O2），既为纳米马达提供推进动力，又缓解肿瘤缺氧微环境，从而增强光动力治疗（PDT）效能。该多功能体系显著提升了瘤内药物渗透效率，在体内实验中取得83.7%的肿瘤生长抑制率，并有效抑制肿瘤转移。综上，该纳米马达水凝胶作为先进的协同肿瘤治疗平台展现出巨大潜力。

《Materials Today Bio》发表的这项研究针对实体瘤药物递送中渗透受限与缺氧抵抗两大瓶颈，构建了集主动运动、按需释放与免疫调控于一体的智能纳米马达复合水凝胶体系。实体瘤致密的细胞外基质与异常高压的组织间隙严重阻碍药物扩散，传统水凝胶仅作为被动储库，难以将药物递送至肿瘤深部；同时肿瘤内缺氧微环境会大幅削弱光动力治疗（PDT）的活性氧（ROS）生成效率。为解决上述问题，研究人员开发了负载Janus型聚多巴胺纳米碗（PDA NBs）、铂纳米颗粒（Pt NPs）、锌酞菁（ZnPc）与免疫佐剂咪喹莫特（R837）的壳聚糖（CTS）基温敏水凝胶（CPPZ@R837）。该系统可通过近红外激光触发相变实现药物控释，并利用Pt催化的过氧化氢（H₂O₂）分解产氧驱动纳米马达自主运动，同时缓解缺氧以增强PDT疗效；联合R837激活全身抗肿瘤免疫，最终实现原发瘤消融与转移抑制。

研究采用的主要关键技术方法包括：制备Janus型PDA纳米碗并负载超小Pt NPs与ZnPc构建PPZ纳米马达；通过迈克尔加成与希夫碱反应将PPZ与R837共载于CTS温敏水凝胶；利用纳米颗粒示踪分析（NTA）表征纳米马达在不同H₂O₂浓度下的运动轨迹与速度；构建三维肿瘤球模型评估药物渗透深度；采用4T1皮下瘤与双侧瘤小鼠模型，通过活体成像监测药物分布，结合组织学染色、流式细胞术评估体内抗肿瘤疗效与免疫激活效应。

研究结果如下：

3.1 CPPZ@R837水凝胶的制备与表征

透射电镜显示PDA NBs呈碗状结构，平均直径约202.7 nm；Pt NPs平均尺寸约9.0 nm，通过配位作用稳定负载于PDA表面，负载量达0.16 mg/mg；ZnPc通过π-π堆积与氢键作用负载，负载量为0.125 mg/mg。水凝胶保持完整三维网络结构，PPZ与R837均匀分散其中；该水凝胶具备良好可注射性，且在50 ℃下因动态化学键断裂发生溶胶转变，具备温敏响应特性。

3.2 光热转换效率与ROS生成能力分析

PDA赋予体系优异的光热性能，PPZ NMs光热转换效率达35.5%，且具备良好的光热稳定性。Pt NPs可高效催化H₂O₂分解产氧，显著淬灭氧敏感探针荧光；ZnPc在光照下可产生单线态氧（¹O₂），且PPZ NMs因Pt产氧作用表现出比游离ZnPc更强的¹O₂生成能力。

3.3 CPPZ@R837水凝胶的推进行为分析

无H₂O₂时PPZ NMs呈布朗运动，加入H₂O₂后运动范围显著扩大，平均扩散系数从1.4增至8.9，最大速度达19.2 μm/s。Transwell与三维肿瘤球实验表明，H₂O₂预处理结合激光照射可显著提升药物跨膜与瘤内渗透能力，使药物到达肿瘤核心区域。

3.4 CPPZ@R837水凝胶的体外抗肿瘤活性

PPZ NMs在安全浓度下无明显暗毒性；联合808 nm与665 nm激光照射后，细胞存活率降至23.7%，协同指数达1.65。机制上，Pt产氧缓解了PDT过程中的氧消耗，使细胞内ROS水平显著升高，增强氧化损伤。

3.5 CPPZ@R837水凝胶的体内代谢分布

活体成像显示，激光照射组的水凝胶药物可从注射部位向肿瘤中心均匀扩散，荧光信号深入乏氧区域；肿瘤组织切片与ICP定量分析证实，碗状纳米马达结构的Pt含量显著高于球形对照组，验证了其优异的瘤内渗透能力。

3.6 CPPZ@R837水凝胶的体内抗肿瘤活性评价

治疗实验中，CPPZ@R837水凝胶联合双激光照射组肿瘤抑制率达83.7%，多数小鼠实现肿瘤完全消融。组织学分析显示该组肿瘤广泛坏死与凋亡，且HIF-1α表达降低，证实Pt有效缓解了肿瘤缺氧。

3.7 CPPZ@R837水凝胶的体内生物安全性评价

治疗期间小鼠体重无下降，主要脏器H&E染色未见病理损伤，血清肝肾功能指标均处于正常范围，证明该体系具有良好的生物相容性。

3.8 CPPZ@R837水凝胶的体内免疫反应评估

双侧瘤模型中，仅治疗原发瘤即可抑制远端未治疗肿瘤生长；CPPZ@R837组肺转移结节数显著少于对照组，且脾脏与远端肿瘤中CD8⁺T细胞活化水平明显升高，表明R837成功激活了系统性抗肿瘤免疫。

讨论与结论部分指出，该研究首次将催化纳米马达与免疫佐剂整合入温敏水凝胶，突破了传统水凝胶被动扩散的限制，实现了药物的主动深部渗透与缺氧微环境重塑。尽管当前纳米马达运动仍具随机性，缺乏靶向性，但该工作为智能递药系统的设计提供了新范式，在精准肿瘤治疗领域具有重要转化潜力。