骨质疏松症表观遗传学研究热点与新兴趋势

《Genetics Research》：Research Hotspots and Emerging Trends in Osteoporosis Epigenetics

　　

背景

骨质疏松症（osteoporosis，OP）及其相关并发症已成为全球范围内严峻的公共卫生挑战，主要原因在于其导致较高的致残率和死亡率。就其复杂发病机制而言，表观遗传机制发挥重要作用。在此背景下，本研究旨在阐明OP领域当前的研究趋势与热点。

方法

研究人员从“Web of Science”“PubMed”和“Scopus”检索文献。随后，利用R Studio中的“Bibliometrix”和“ggplot2”程序包对发文数量、国家分布、区域合作及关键词进行分析。为开展可视化分析，研究人员进一步采用“CiteSpace”和“VOSviewer”考察机构合作关系及关键词关联。

结果

本研究共纳入464篇文献。被引频次最高的5个关键词分别为“绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）”“表达（expression）”“间充质干细胞（mesenchymal stem-cells，MSCs）”“成骨分化（osteogenic differentiation）”和“分化（differentiation）”。关键词共现分析进一步显示，“表达（expression）”“PMOP”和“MSCs”是该领域的主导性研究主题。进一步来看，研究结果提示未来研究将聚焦于阐明miRNAs在OP表观遗传机制中的作用，并鉴定潜在治疗靶点。关于全球合作格局，中国在国际合作中居于领先地位，尤其与美国合作最为突出。

结论

表观遗传机制构成OP的核心调控因素，是连接遗传易感性与环境影响的关键纽带。新兴研究强调将表观遗传学与代谢组学（metabolomics）联合分析、基于人工智能（artificial intelligence，AI）的表观遗传调控网络预测，以及靶向表观遗传因子的基因编辑治疗。此外，包括基因治疗、干细胞干预及小分子靶向化合物在内的治疗策略，代表了OP治疗未来的重要发展方向。

该文发表于《Genetics Research》，是一篇关于骨质疏松症（osteoporosis，OP）表观遗传学领域的文献计量学研究，核心目标是系统梳理2005年至2025年间该领域的研究格局、热点主题与前沿趋势。文章立足于全球人口老龄化背景，指出OP因高致残率和高死亡率已成为重要公共卫生问题。OP的本质是骨量降低与骨微结构破坏，最终导致骨脆性增加及骨折风险上升。既往研究已表明，OP并非单纯由遗传因素决定，而是骨吸收与骨形成失衡、干细胞耗竭、代谢异常等多因素共同作用的结果。其中，表观遗传调控在连接遗传易感性与环境暴露之间发挥关键中介作用，因此成为理解OP发生发展和探索新型干预策略的重要切入点。

文章首先强调，目前OP表观遗传学研究虽然持续增多，但仍存在几个现实问题。其一，研究主题分散，涉及DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA、干细胞命运调控、绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）等多个方向，尚缺乏对整体知识结构的系统归纳。其二，随着高通量组学和生物信息学的发展，领域内研究热点快速更迭，传统叙述性综述难以全面反映学科演进轨迹。其三，OP的病理过程具有高度复杂性，既涉及骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）成骨/成脂分化失衡，也涉及破骨细胞异常活化、雌激素缺乏、慢性炎症及骨髓微环境改变，因此有必要借助文献计量学方法，从宏观层面对该领域发展态势进行客观评估。正是在这一背景下，研究人员开展了本项研究，以明确表观遗传学在OP研究中的核心方向、合作格局和潜在未来趋势。

在研究设计上，研究人员系统检索“Web of Science”“PubMed”和“Scopus”3个数据库，纳入时间范围为2005年12月至2025年4月，最终筛选出464篇文献用于分析。研究对象并非患者样本队列，而是公开发表的英文原始研究和综述文章。主要技术方法包括：基于EndNote X9进行文献去重，依据纳入与排除标准进行人工筛选；提取发文量、年份、国家/地区、机构、关键词、期刊及高被引文献信息；应用R软件中的“Bibliometrix”与“ggplot2”开展文献计量统计；利用VOSviewer与CiteSpace进行关键词共现、机构合作与国家合作网络可视化分析。整体方法以文献计量学和知识图谱分析为主，旨在揭示研究热点演化和学术影响格局。

研究结果部分围绕多个小标题展开。
在“3.1. Annual Publications in Epigenetics Research on OP”部分，研究人员通过3个数据库的年度发文趋势分析发现，2014年至2024年间该领域全球发文量显著增长，并在2020年达到峰值。近5年发文数量持续稳步上升，表明OP表观遗传学始终维持较高研究热度。这一结果说明，表观遗传调控已成为理解OP机制的重要研究框架，且学界关注度仍在持续扩大。

在“3.2. Analysis of Research Hotspots and Frontiers”部分，研究人员通过关键词筛选与共现分析识别出该领域最具代表性的研究热点。出现频次最高的5个关键词分别为PMOP、expression、MSCs、osteogenic differentiation和differentiation。其中，“expression”“PMOP”和“MSCs”构成当前的主导研究主题。进一步的阶段性分析显示，早期研究主要聚焦于MSCs治疗应用、PMOP以及表观遗传机制本身；而近期研究重点明显转向基因表达调控，提示学界正更深入地关注DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA如何协同控制与OP相关的转录后及转录水平程序。此外，2018年至2022年的关键词演化结果显示，研究热点由“PMOP”“MSCs”“expression”等核心主题，逐渐扩展至“bone degeneration”“circRNA”“bioinformatics analyses”等新方向。这说明该领域正在由传统机制研究向多组学整合和计算分析拓展。

在“3.3. Country/Regional Distribution and Research Focus”部分，研究人员发现相关研究已分布于30个国家。中国、美国和意大利是发文量排名前三的国家，其中中国以334篇文献处于绝对领先地位。区域合作分析表明，中国在国际合作网络中最为活跃，尤其与美国和澳大利亚联系紧密。机构层面共有620家机构参与发文，其中上海交通大学、四川大学和南京医科大学位列前三。研究还指出，上海交通大学和第四军医大学与其他机构合作较为密切，且机构间合作总体上较国际合作更容易建立。这些结果反映出，OP表观遗传学研究已形成以中国为核心的重要产出格局，同时跨机构协同正成为推动该领域发展的关键组织模式。

在“3.4. High-Impact Journals and Articles”部分，研究人员分析了高影响力期刊与高被引论文。结果显示，Journal of Bone and Mineral Research和Molecular Medicine Reports在该领域具有较强影响力。前10篇高被引论文中，40%发表于2016年之后，说明近年的代表性成果持续涌现。被引频次最高的文章为2015年发表于Journal of Clinical Investigation的“MicroRNA-188 regulates age-related switch between osteoblast and adipocyte differentiation”，该研究突出体现了非编码RNA在调控MSCs命运和OP病理中的关键作用。更值得注意的是，前10篇高被引论文中有90%聚焦microRNAs（miRNAs），表明miRNA是OP表观遗传学研究中最突出的分子类别之一，也是当前学术关注的中心。

在讨论部分，文章并未停留于计量统计结果，而是进一步对研究主题进行了凝练总结。首先，在“4.1.1. Epigenetic Programming of MSCs: Directing Differentiation and Identifying Novel Therapeutic Targets”部分，文章指出MSCs表观遗传编程是该领域最重要的研究方向之一。传统抗骨吸收治疗虽可减缓骨量流失，但难以解决骨髓微环境中MSCs失调这一核心问题。现有研究表明，OP患者骨髓MSCs衰老表型与表观遗传紊乱密切相关，涉及m⁶A修饰、DNA甲基化、组蛋白乙酰化减少等机制。Bmi-1可通过调控H3K27me3增强成骨潜能并抑制成脂分化，Notch通路相关DNA甲基化重编程则可改善某些骨质疏松表型。由此可见，围绕MSCs命运决定的表观遗传调控是未来精准治疗的重要基础。

其次，在“4.1.2. Estrogen Deficiency Induces Epigenetic Remodeling and Bone Metabolic Imbalance”部分，文章指出PMOP是另一核心研究方向。雌激素缺乏不仅通过经典受体通路影响骨代谢，也会通过DNA低甲基化和组蛋白去乙酰化等表观遗传事件，促进破骨相关基因激活并抑制成骨基因表达，最终导致骨重塑失衡。虽然雌激素替代治疗可有效抑制骨转换，但其心血管风险与乳腺癌风险限制了临床应用。因此，靶向表观遗传机制的干预，包括DNA甲基转移酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂以及与非编码RNA相关的调控轴，成为PMOP治疗研究的重要突破口。

再次，在“4.1.3. Three-Dimensional Epigenetic Networks Integrate Environmental Interactions to Regulate Gene Expression”部分，文章将研究视野拓展至三维表观遗传网络。研究人员指出，OP由遗传变异、表观遗传调控和环境因素共同驱动。除经典DNA与组蛋白修饰外，RNA表观遗传修饰同样重要，例如DNMT3A介导的甲基化可抑制成骨相关基因转录，Nat10介导的ac4C修饰可增强NFATc1翻译效率并加重骨丢失。与此同时，基因组广泛关联研究（genome-wide association studies，GWAS）已鉴定出超过1000个OP易感位点，这些位点可通过改变染色质三维构象、影响转录因子结合，进而调节VDR和LRP5等关键基因转录。该部分强调，OP相关基因表达调控具有明显的空间构象依赖性，体现了环境信号与染色质互作的动态整合。

在“4.2. Research Hotspots”部分，文章总结了当前前沿热点。其一是“4.2.1. Integrated Epigenetic–Metabolomic Analysis”，即表观遗传学与代谢组学联合分析。文中指出，circRNA由于具有闭合环状结构、较高稳定性和组织特异性表达，正成为连接遗传因素与环境因素的重要表观遗传节点，如circFam190a和circSTX12分别与破骨分化及BMSCs增殖相关。其二是“4.2.2. Artificial Intelligence (AI)-Based Prediction of Epigenetic Regulatory Networks”，即基于人工智能（artificial intelligence，AI）的表观遗传调控网络预测。文章列举EpiGePT和HyperG-VAE等模型，强调AI在多维组学整合、单细胞异质性解析、调控网络推断和药物靶点筛选中的潜力。其三是“4.2.3. Gene Editing Therapies Targeting Epigenetic Factors”，即靶向表观遗传因子的基因编辑治疗。随着CRISPR/Cas9等技术发展，针对Bmi-1及其他非编码易感位点的精准编辑，正为OP干预带来新的策略路径。

讨论部分总体认为，OP表观遗传学研究已形成从机制解析到干预探索的清晰发展脉络：一方面，miRNAs、circRNAs、DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA修饰共同构成了复杂调控网络；另一方面，MSCs命运决定、PMOP病理重塑及三维基因调控网络是目前最具解释力的理论框架。文章同时指出，领域内仍存在一定局限，包括总体文献量有限、仅纳入英文文献、部分机制尚未充分整合等，但这些不足并未改变整体趋势判断。

研究结论部分可译为：表观遗传机制在OP发病机制中发挥核心调控作用，是遗传易感性与环境因素之间的重要界面。本项文献计量学分析识别出若干当代关键研究重点：MSCs的表观遗传编程——指导分化并识别新型治疗靶点；雌激素缺乏诱导的表观遗传重塑与骨代谢失衡；以及整合环境互作以调控基因表达的三维表观遗传网络。基于这些新兴趋势，未来研究预计将向多维度策略拓展，包括表观遗传学—代谢组学整合分析、基于AI的表观遗传调控网络预测，以及靶向表观遗传因子的基因编辑治疗。因此，基因编辑、干细胞治疗和小分子靶向药物等新兴治疗策略，有望成为逆转OP病理过程的重要发展方向。