虚弱与银屑病发病风险：基于英国生物银行的前瞻性研究证据，结合炎症、遗传学及蛋白质组学分析

《Maturitas》：Frailty and risk of incident psoriasis: Prospective UK Biobank evidence with inflammatory, genetic, and proteomic analyses

　　

邓培志|曹子龙|严思宇|卢建云

中南大学第三湘雅医院皮肤科，中国湖南省长沙市湘雅路87号，410008

摘要

目的

虚弱与多种慢性疾病相关，但其与银屑病的关系仍不明确。本研究探讨了基线虚弱是否会使个体更容易患上银屑病。次要分析评估了炎症标志物、共享遗传结构和循环蛋白，以支持这一关联。

研究设计

通过身体虚弱表型和多维虚弱指数来评估基线虚弱情况，将参与者分为非虚弱、虚弱前期和虚弱三类。使用分层分析的Cox比例风险模型来量化与银屑病发病的关联。应用基因组注释的多标记分析来识别虚弱和银屑病共有的基因。为了研究因果关系，我们采用了双样本和基于广义摘要数据的孟德尔随机化方法。

结果

与非虚弱个体相比，虚弱前期和虚弱个体的银屑病发病风险更高。具体来说，身体虚弱的危险比为1.22（95%置信区间1.13–1.32），虚弱指数的危险比为1.40（95%置信区间1.30–1.52）。在多基因风险评分较高的个体中，这种关联更为显著（交互作用P<0.05）。基因分析确定了81个在虚弱和银屑病中共有的基因，提供了遗传结构重叠的证据。循环炎症标志物（如中性粒细胞计数和C反应蛋白）部分介导了虚弱与银屑病之间的关系，其介导效应范围为0.89%至18.21%。蛋白质组学分析发现PCSK9可能是与虚弱个体银屑病风险相关的候选蛋白。

结论

总体而言，虚弱与银屑病的长期风险增加有关，尤其是在遗传易感性较高的个体中。炎症细胞指标和循环蛋白（包括PCSK9）应被视为潜在的候选标志物，需要在虚弱前期和虚弱人群中进行进一步验证。

引言

银屑病是一种免疫介导的炎症性疾病，具有全身性表现，对全球健康和经济造成了重大负担[1]。尽管生物制剂和小分子疗法取得了显著进展，但治疗通常需要长期进行，旨在控制疾病而非治愈[2]。这突显了识别可改变的银屑病风险因素的公共卫生需求，这些因素可以为预防和风险缓解策略提供依据。环境和生活方式因素（如减少空气污染暴露和保证充足睡眠）已被视为潜在的干预目标[3]，[4]。

由于虚弱的高发率及其与多种不良健康结果的明确关联[5]，[6]，它受到了越来越多的关注。作为生物老化的实际标志物，虚弱可能为风险分层和针对性干预提供有价值的框架[6]。将虚弱与银屑病联系起来的证据主要来自横断面研究，这些研究表明虚弱个体的银屑病风险更高[7]，[8]，[9]，但这些研究可能存在残余混杂因素，并未始终考虑饮食模式和环境暴露等因素。最初在老年人中描述的虚弱现象随着年龄增长而变得更加普遍；然而，它不仅限于晚年，也可见于年轻人群[10]。虚弱如何增加银屑病的易感性仍不确定。从概念上讲，虚弱反映了多系统失调，包括慢性低度炎症[11]，[12]。与非虚弱个体相比，虚弱成人通常表现出更高的循环炎症标志物水平（如白细胞介素（IL）-6和C反应蛋白（CRP），这与促炎环境一致[13]，[14]。这种全身性炎症状态可能降低皮肤免疫激活的阈值并放大炎症信号[15]。虚弱还与适应性免疫和先天免疫的变化有关，包括T细胞功能和髓系细胞活性的变化，这些变化可能共同作用于银屑病的发病机制[16]，[17]。因此，需要大规模的纵向研究来量化虚弱与银屑病的前瞻性关联，才能解释辅助生物标志物或遗传发现。

本研究的主要目的是确定使用身体虚弱指数和多维虚弱指数评估的基线虚弱是否与英国生物银行中的银屑病发病有关。其他分析旨在支持这一核心问题。敏感性分析和复制分析评估了结果的稳健性；多基因风险评分分层和孟德尔随机化研究了遗传易感性和因果方向；MAGMA共享基因和富集分析描述了共享遗传结构，而非证明遗传机制[18]；炎症标志物介导作用和蛋白质组学分析探索了潜在的生物学相关因素，以供未来验证。因此，组学分析旨在为主要的流行病学关联提供背景信息并生成假设，而不是替代它作为主要终点。

章节摘录

英国生物银行队列

英国生物银行是一个大型的人群前瞻性队列；其设计和数据收集程序已在其他地方详细描述[19]。简而言之，2006年至2010年间，英国22个评估中心招募了超过50万名37至73岁的成年人。入组时，参与者完成了触摸屏问卷调查，接受了标准化身体测量，并提供了生物样本。对于本次分析，我们排除了以下参与者

虚弱与银屑病发病风险

在中位随访时间为14.29年（IQR 13.48–15.01年）的情况下，4510名参与者（1.00%）患上了银屑病（表1和图S1）。Kaplan–Meier曲线显示，非虚弱、虚弱前期和虚弱组之间的银屑病累积发病率有显著差异（log-rank p

讨论

应分层解读本研究的主要发现。在大型前瞻性队列中，无论潜在混杂因素如何，虚弱前期和虚弱个体的长期银屑病发病风险均较高，尤其是在遗传易感性较高的参与者中效果更为显著。次要分析提供了生物学支持——几种炎症标志物（特别是CRP和中性粒细胞）部分介导了这种关联，而PCSK9被认为是一个潜在的

结论

总之，虚弱与银屑病的长期风险增加有关，尤其是在遗传易感性较高的个体中。辅助的炎症、共享基因、MR和蛋白质组学分析支持了这一生物学合理性，并确定了候选标志物，但应将其视为支持性和假设生成的依据。本研究并未建立银屑病筛查阈值或正式的风险预测算法。因此，目前的证据更适合作为

作者

邓培志参与了概念构思、方法学设计、研究实施、数据分析、原始草稿的撰写以及草稿的审阅和编辑。

曹子龙参与了方法学设计、数据分析、草稿的审阅和编辑。

严思宇参与了方法学设计、研究实施、数据分析、资金获取以及草稿的审阅和编辑。

卢建云参与了数据管理、监督、资金获取以及审阅

伦理批准

本研究使用了英国生物银行资源（申请编号224336）。英国生物银行获得了NHS西北多中心研究伦理委员会的伦理批准（参考编号11/NW/0382）。

来源和同行评审

本文未经委托编写，经过了外部同行评审。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（编号82504283、82574011）和西藏自治区科技项目（编号XZ202402ZY0002）的资助。资助方未参与研究设计、数据收集、数据分析、手稿准备或决定提交发表。

数据共享与合作

数据可从英国生物银行资源获取（www.ukbiobank.ac.uk/），通过申请编号224336获得许可。支持本研究结果的所有其他数据可在已发表的文章或附加文件中找到。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

作者感谢所有参与本研究或为英国生物银行做出贡献的工作人员和参与者。