髓系ATF3通过调节细胞外微环境和巨噬细胞的炎症信号通路来预防肝纤维化

《The FASEB Journal》：Myeloid ATF3 Protects Against Liver Fibrosis by Modulating the Extracellular Microenvironment and Macrophage Inflammatory Signaling

　　

摘要

激活转录因子3（ATF3）是一种应激诱导的转录因子，可调节炎症反应；然而，其在肝纤维化中的细胞类型特异性作用尚未完全明确。我们研究了髓系细胞特异性ATF3在四氯化碳（CCl₄）诱导的肝纤维化中的作用。在体外脂多糖刺激下，骨髓来源的巨噬细胞中ATF3的表达得到了证实。通过将髓系特异性Atf3敲除小鼠（Atf3^fl/fl LysM-Cre+）与其同窝对照组暴露于CCl₄中，以确定ATF3缺失在体内的影响。髓系ATF3的缺乏显著加剧了CCl₄诱导的肝损伤，表现为血清ALT和AST水平升高、胶原沉积增加以及纤维化评分提高。ATF3的缺失增强了肝星状细胞的活化，这通过α-SMA蛋白表达增加以及Acta2和Col1a1表达上调得到证实。尽管总巨噬细胞数量没有变化，但ATF3的缺乏使巨噬细胞组成向Ly6C+浸润的单核细胞来源的巨噬细胞倾斜，并减少了Kupffer细胞的标志物。从机制上看，Atf3缺乏的肝脏表现出炎症趋化因子（Ccl3、Ccl4、Ccl5、Ccl8）表达增加，基质金属蛋白酶（Mmp2、Mmp8、Mmp9）减少，组织金属蛋白酶抑制剂1（Timp1）增加，以及转化生长因子-β1（TGF-β1）/SMAD信号通路的活化增强。这些发现表明髓系ATF3是一种保护性调节因子，可抑制肝纤维化过程中的炎症放大和细胞外基质积累。调节ATF3依赖的通路可能成为治疗纤维化性肝病的潜在策略。

图形摘要

髓系ATF3可限制慢性CCl₄诱导的肝纤维化。髓系ATF3的缺失会增加炎症趋化因子的表达，并使肝巨噬细胞向Ly6C+浸润的巨噬细胞转变，同时减少Kupffer细胞的标志物。细胞外基质（ECM）的重塑受到抑制（MMP2/8/9减少，TIMP1增加），TGF-β1/SMAD信号通路增强，从而促进星状细胞的活化（α-SMA、Col1a1增加）和胶原沉积。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可在本文的2、3部分以及支持信息部分找到。如有合理需求，可向通讯作者获取更多信息。