《The FASEB Journal》：Neuregulin-1 Mitigates Kidney Injury in Humanized Sickle Cell Mice
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镰状细胞病（SCD）以慢性溶血、炎症及进行性肾损伤为特征，可导致肾衰竭并升高死亡率，目前治疗选择有限。神经调节蛋白-1（NRG-1）是一种具有抗炎、抗氧化特性的细胞保护性生长因子，已在人体中证实临床安全性。研究人员利用Townes人源化镰状细胞（HbSS）小鼠
镰状细胞病（SCD）以慢性溶血、炎症及进行性肾损伤为特征，可导致肾衰竭并升高死亡率，目前治疗选择有限。神经调节蛋白-1（NRG-1）是一种具有抗炎、抗氧化特性的细胞保护性生长因子，已在人体中证实临床安全性。研究人员利用Townes人源化镰状细胞（HbSS）小鼠，探究NRG-1是否可通过减少溶血及炎症介质、增强肾脏细胞保护与修复因子来缓解肾损伤。结果显示，NRG-1治疗降低了血浆游离血红素、乳酸脱氢酶（LDH）及促炎细胞因子水平，同时提升了含胎儿血红蛋白的循环红细胞（F细胞）比例。该治疗减轻了尿胱抑素C（Cystatin C）及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）的升高幅度，改善了肾脏组织病理学表现，包括减少铁沉积、肾小球充血及硬化。此外，NRG-1增强了HbSS小鼠肾脏中血红素氧合酶-1（HO-1）的表达，并提升了尿肾脏修复生物标志物簇集蛋白（Clusterin）及表皮生长因子（EGF）的水平。上述发现提供了新的机制见解，支持进一步探索NRG-1作为缓解SCD肾损伤的治疗药物潜力。
本研究发表于《The FASEB Journal》，针对镰状细胞病（SCD）缺乏有效肾损伤干预手段的临床难题展开。SCD是因血红蛋白β链突变导致红细胞变形为镰状、引发慢性溶血的遗传性血液疾病，溶血释放的游离血红素会催化活性氧生成、消耗一氧化氮、激活全身炎症与内皮损伤，最终造成多器官损害，其中肾脏因对血红素毒性高度敏感，是受累最严重的器官之一，患者肾损伤发生率是普通人群的3倍，且与溶血程度直接相关。目前SCD的治疗策略多聚焦于减少镰变、增强游离血红蛋白清除或抑制炎症，但尚未有靶向肾脏细胞保护通路的成熟疗法。神经调节蛋白-1（NRG-1）是表皮生长因子样信号分子家族成员，通过结合ErbB3/ErbB4受体激活促生存通路，已在脑损伤、心血管疾病等多种模型中证实具有细胞保护、抗炎及血管稳定作用，且在慢性心力衰竭临床试验中显示出良好安全性，既往研究也提示其可减轻溶血诱导的内皮损伤，因此研究人员假设NRG-1可能通过调控溶血驱动的炎症与细胞保护通路，缓解SCD相关肾损伤。
研究采用12周龄Townes人源化镰状细胞（HbSS）小鼠及同基因正常对照（HbAA）小鼠，将HbSS小鼠随机分为 vehicle组、5 μg/kg/d NRG-1组、25 μg/kg/d NRG-1组，连续腹腔注射给药14天，HbAA小鼠设基线组与vehicle组。通过自动化血细胞分析、血浆生化检测、液相芯片细胞因子分析、流式细胞术检测F细胞比例、尿肾脏损伤与修复生物标志物检测、肾脏组织病理学与免疫组化分析等方法开展研究。
研究结果如下：
3.1 HbSS小鼠12周时自发出现肾损伤：与HbAA小鼠相比，HbSS小鼠红细胞计数、血红蛋白水平降低，白细胞与中性粒细胞升高，血浆游离血红素、乳酸脱氢酶（LDH）显著升高；尿肾损伤标志物NGAL、胱抑素C升高，肾修复标志物簇集蛋白、表皮生长因子（EGF）降低；组织学显示肾小球充血、髓质直小血管充血、肾小球硬化、皮质小管铁沉积，肾皮质小管血红素氧合酶-1（HO-1）表达升高，且血浆游离血红素水平与尿NGAL呈强正相关。
3.2 NRG-1增加胎儿血红蛋白、减少白细胞增多并减轻镰状细胞小鼠的溶血与炎症：低剂量NRG-1显著降低白细胞计数、血浆游离血红素与LDH水平；高剂量NRG-1显著提升循环F细胞比例；NRG-1治疗降低促炎因子干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-6（IL-6）、趋化因子CXCL10、血管内皮生长因子-A（VEGF-A）、趋化因子CCL19与单核细胞趋化蛋白-5（MCP-5）水平，同时提升抗炎因子IL-10水平。
3.3 NRG-1减轻镰状细胞小鼠的肾损伤并上调肾脏保护标志物：纵向分析显示，vehicle组治疗后尿胱抑素C较基线升高5.94倍、NGAL升高2.92倍，而低剂量NRG-1组胱抑素C仅升高4.82倍、NGAL无显著升高；低剂量NRG-1显著提升尿簇集蛋白水平，且两组NRG-1治疗均诱导尿EGF较基线显著升高，提示其可减缓肾损伤进展并促进修复。
3.4 NRG-1减轻人源化镰状细胞小鼠的肾小球与肾小管损伤：低剂量NRG-1显著减少肾小球充血、鲍曼囊增厚、肾小球硬化、肾小管刷状缘丢失及皮质小管铁沉积，改善肾脏组织病理结构。
3.5 NRG-1治疗增强Townes人源化镰状细胞小鼠的肾脏HO-1表达：HbSS小鼠基线肾脏HO-1表达高于HbAA小鼠，低剂量NRG-1进一步显著升高皮质小管HO-1表达；NRG-1受体ErbB4主要定位于肾小管上皮顶膜，HbSS小鼠ErbB4表达高于HbAA小鼠，但NRG-1治疗未改变其表达水平。
讨论部分指出，本研究首次在人源化SCD模型中证实NRG-1的肾脏保护作用，其效应呈现非线性剂量反应关系，低剂量效果更优，符合生长因子的钟形效应特征。NRG-1通过降低血浆游离血红素、抑制全身炎症、提升肾脏HO-1表达、促进簇集蛋白与EGF等修复因子分泌，多途径减轻肾损伤，该机制可能与NRG-1激活Nrf2通路相关，但具体细胞类型与下游信号仍需单细胞测序、基因敲除等研究进一步明确。研究局限性在于给药周期较短，未完全逆转已形成的病理改变，未来需延长干预时间验证长期疗效。综上，NRG-1凭借已证实的临床安全性与多效性细胞保护作用，有望成为SCD肾损伤的潜在治疗药物，为该类患者的器官保护提供了新的候选方向。
