《Metabolism Open》：Efficacy and safety of novel formulation of Semaglutide Injection: A Multicentre, Randomized, Comparative, Active Controlled, Phase 3 Study in Comparison with Reference Biologic in Indian patients with Type 2 Diabetes Mellitus.
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背景：2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是全球最常见的非传染性疾病之一，2024年印度成年患者已达8980万。长效胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂可显著改善T2
背景：2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是全球最常见的非传染性疾病之一，2024年印度成年患者已达8980万。长效胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂可显著改善T2DM患者血糖控制。本研究旨在评估Zydus Lifesciences Ltd.研发的新型司美格鲁肽注射液与参比生物制剂在二甲双胍治疗控制不佳的印度成人T2DM患者中的疗效与安全性。
方法：这项多中心随机研究纳入314例年龄18–65岁、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）7.0%–10.5%的患者，按1:1随机分配至试验组（新型司美格鲁肽注射液）或对照组（参比司美格鲁肽），每周一次皮下注射，疗程24周，剂量根据血糖目标滴定。主要终点为24周时HbA1c变化，预设非劣效界值为0.4个百分点。次要终点包括空腹血糖、餐后血糖、体重、体重指数（body mass index, BMI）、血脂谱、血压、补救药物使用、安全性及抗药抗体产生。分析基于改良意向治疗（modified intent-to-treat, mITT）人群。
结果：314例随机患者中，274例完成试验（试验组133例，对照组141例）。24周时，试验组HbA1c由8.36%降至6.81%，对照组由8.36%降至6.79%，最小二乘均值差为?0.0038%（95%置信区间：?0.20至0.19），符合预设非劣效界值。两组体重（?4.59 kg vs ?4.42 kg）、BMI（?1.76 kg/m2vs ?1.68 kg/m2）、空腹血糖（?37.5 mg/dL vs ?39.0 mg/dL）及餐后血浆葡萄糖（?54.5 mg/dL vs ?55.7 mg/dL）降幅相当。试验组与对照组的治疗期间不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）发生率分别为58.6%和61.8%，大多为轻度，无严重不良事件。低血糖发生率低且轻微（1.9% vs 0%）。抗药抗体检出率为2.23%，未影响疗效。
结论：该新型每周一次司美格鲁肽注射液在印度成人T2DM患者中显示出与参比生物制剂非劣的降糖疗效、安全性及免疫原性。
本研究发表于《Metabolism Open》，针对印度2型糖尿病（T2DM）负担沉重且现有治疗手段可及性不足的问题，开展了新型司美格鲁肽注射液的III期临床试验。印度目前约有8980万成人患T2DM，患者常较早发病、诊断率低、控制不佳且并发症风险高。尽管二甲双胍是一线治疗，许多患者单药无法达标。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonist, GLP-1 RA）已被国际及印度指南推荐用于个体化治疗强化，但原研产品价格和可及性限制了广泛应用。为此，Zydus Lifesciences Ltd.研发了新型司美格鲁肽注射液，并在印度人群中开展与参比生物制剂的头对头比较研究，以验证其疗效、安全性与免疫原性，满足印度药品监管机构对相似生物药的注册要求。
研究人员采用多中心、随机、开放标签、活性对照设计，在印度24个中心纳入314例年龄18–65岁、HbA1c 7.0%–10.5%、二甲双胍稳定治疗至少12周的T2DM患者，按1:1随机分为试验组（新型司美格鲁肽注射液，15 mg/3 mL）和对照组（参比司美格鲁肽，Ozempic?）。采用治疗达标策略进行剂量滴定，从0.25 mg每周一次起始，根据血糖调整至最大2 mg每周一次，疗程24周。疗效评估基于改良意向治疗（mITT）人群，统计分析采用重复测量协方差分析，非劣效界值设定为0.4% HbA1c差异。安全性评估涵盖不良事件、低血糖及免疫原性检测。
研究结果显示，主要疗效终点方面，24周时试验组HbA1c较基线下降1.57个百分点，对照组下降1.57个百分点，最小二乘均值差为?0.0038个百分点（95% CI ?0.20至0.19），上限低于预设非劣效界值，证实试验药非劣于参比药。次要疗效终点方面，两组在空腹血糖、餐后2小时血糖、体重、BMI的降幅均相近且无统计学显著差异。血脂谱与血压的变化幅度小且组间无显著差异。安全性方面，治疗期间不良事件发生率试验组为58.6%，对照组为61.8%，多为轻中度胃肠道反应，无严重不良事件或死亡病例。低血糖发生率低且均为轻度，仅见于试验组（1.9%）。免疫原性方面，抗药抗体总检出率为2.23%，仅1例检出中和抗体且为基线已存在，未对疗效产生影响。
讨论部分指出，该研究首次在印度人群中证实新型司美格鲁肽注射液与原研产品在降糖疗效上完全相当，且在24周内实现超过60%患者HbA1c<7.0%，这一应答速度优于既往部分全球试验结果，可能与治疗达标策略或印度人群代谢特征有关。体重减轻约4.5 kg的效果亦与原研一致，有助于改善南亚人群常见的“瘦胖型”肥胖及相关心血管风险。安全性与免疫原性数据与已知GLP-1 RA特征相符，未见新的安全性信号。试验药采用多剂量笔设计，可在整个治疗期使用单一药盒完成所有剂量滴定，可能简化临床使用。研究局限性包括开放标签设计、随访时间较短、人群排除高龄及合并多种疾病患者，因此长期疗效、心血管结局及更广泛人群的适用性有待进一步研究。
结论部分明确，该新型每周一次司美格鲁肽注射液在二甲双胍控制不佳的印度成人T2DM患者中，降糖疗效非劣于参比生物制剂，且安全性与免疫原性特征一致，支持其在印度的临床应用，有望提高GLP-1 RA类药物的可及性。
