《Molecular Psychiatry》：White matter microstructure in relatives of people with schizophrenia or bipolar disorder: an ENIGMA meta-analysis
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双相情感障碍和精神病性障碍具有很高的遗传度，并与广泛的白质微结构异常相关。本项目比较了双相情感障碍患者未患病一级亲属（FDR-BD）或精神病性障碍患者未患病一级亲属（FDR-SZ）与对照参与者的白质微结构。作为次要的探索性目标，研究人员检验了儿童期创伤经历和工
双相情感障碍和精神病性障碍具有很高的遗传度，并与广泛的白质微结构异常相关。本项目比较了双相情感障碍患者未患病一级亲属（FDR-BD）或精神病性障碍患者未患病一级亲属（FDR-SZ）与对照参与者的白质微结构。作为次要的探索性目标，研究人员检验了儿童期创伤经历和工作记忆与亲属组及对照组白质微结构之间的关联。最后，研究还将BD或SZ参与者与对照组进行了比较。研究整合了来自9个机构的11个样本，共纳入408名FDR-BD、542名FDR-SZ、841名对照、255名BD患者和464名SZ患者。扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）数据分析遵循ENIGMA流程（pipeline）协议，得到平均分数各向异性（fractional anisotropy, FA）。样本层面的分析采用线性混合效应模型（linear mixed-effects models），以组别为主要预测变量，校正年龄和性别，并对家庭成员间的相关性进行校正。随后采用随机效应荟萃分析（random-effects meta-analysis）合并各样本结果。FDR-BD在内囊后肢（posterior limb of the internal capsule, PLIC）的FA高于对照组。FDR-SZ与对照组相比未显示任何FA差异。来自相同样本的BD或SZ诊断参与者则在若干纤维束中表现出相对于对照组预期的较低FA。与对照组相比，FDR-SZ的工作记忆评分与PLIC中的FA呈更强的正相关。儿童期创伤经历水平与FA无关。在SZ和BD患者中观察到的白质缺陷并未在FDR-BD和FDR-SZ中检出，这提示患者中的这些发现并非源于家族性风险，而可能与疾病本身有关。
该论文发表于《Molecular Psychiatry》，由ENIGMA-Relatives工作组开展，是一项针对双相情感障碍（bipolar disorder, BD）和精神分裂症及其他非情感性精神病性障碍（schizophrenia or other non-affective psychotic disorders, SZ）家族高风险人群白质微结构的大规模多中心荟萃分析。研究背景在于，既往病例-对照研究已经较为一致地表明，BD和SZ患者存在广泛白质微结构异常，尤其表现为分数各向异性（fractional anisotropy, FA）降低，且受累区域多涉及胼胝体（corpus callosum, CC）、扣带束（cingulum）和冠状辐射（corona radiata）等关键纤维束。然而，患者研究难以区分这些异常究竟代表疾病发生前已存在的易感性标志，还是疾病进展、病程累积及药物治疗所致的继发性改变。因此，纳入未患病一级亲属（first-degree relatives, FDR）的家族高风险设计具有重要价值，因为这一人群具有升高的遗传风险，却不受疾病持续时间与治疗因素的直接混杂影响。
既往文献提示，BD与SZ在白质异常上具有一定重叠，二者也共享部分遗传易感基础。双生子研究提示，全脑FA与SZ易感性存在共享遗传变异。另有既往荟萃分析报道，SZ患者亲属在胼胝体膝部和压部FA降低，BD患者亲属在下纵束（inferior longitudinal fasciculus, ILF）FA降低。但这些结论多基于已发表结果的事后整合，不同研究间采集参数、分析流程和阈值策略差异较大，且缺乏与同批样本中患者影像表型的直接对照。基于此，研究人员采用统一的ENIGMA-DTI处理流程，在多中心大样本中系统检验BD和SZ一级亲属是否表现出与患者相似的白质微结构改变，并进一步探索儿童期创伤经历与工作记忆对白质指标的影响。
研究人员共分析2510名参与者资料，来自7个国家11个研究点，包含408名FDR-BD、542名FDR-SZ、841名健康对照、255名BD患者及464名SZ患者。所有样本均要求包含一级亲属组和对照组的扩散加权成像数据，且亲属本人不得患有BD或精神病性障碍。研究结论显示：FDR-BD仅在内囊后肢（PLIC）表现出FA升高，而FDR-SZ在任何主要白质束中均未见FA异常；相反，来自同一批样本的BD和SZ患者则在多条白质束中呈现相对于对照组的FA下降，整体模式与既往患者荟萃分析高度一致。由此表明，患者中广泛存在的白质微结构异常并未在未患病一级亲属中得到复现，提示这些异常更可能与疾病状态本身相关，而非单纯反映家族性风险。这一区分对于识别“风险生物标志物”与“疾病状态标志物”具有重要意义。
本研究主要采用以下关键技术方法：研究整合来自7个国家11个研究点的多中心队列，使用扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）评估白质微结构；全部样本按ENIGMA-DTI标准流程处理，包括图像配准、白质骨架提取及21条主要纤维束ROI定量；以FA为主要指标，并辅以平均弥散率（mean diffusivity, MD）、轴向弥散率（axial diffusivity, AD）和径向弥散率（radial diffusivity, RD）进行解释；各样本采用线性混合效应模型并以家系ID作为随机截距控制家庭内依赖性；最终通过随机效应逆方差加权荟萃分析整合结果，并进行假发现率（false discovery rate, FDR）校正。
研究结果部分可概括如下。
Descriptive information
研究首先描述了纳入样本的人口学和临床特征。各组样本量较大，年龄范围为6–72岁。补充分析显示，在FDR-BD、FDR-SZ和对照中，使用精神药物者比例总体较低，其中最常见的是抗抑郁药；除BD和SZ之外的其他精神障碍诊断中，重性抑郁障碍最常见。这些信息为后续敏感性分析提供了基础。
Relatives compared to controls
在亲属组与对照组比较中，FDR-BD是唯一显示显著差异的群体，其PLIC的FA显著高于对照组。FDR-SZ则在全部白质束中均未见显著FA差异。异质性总体较低，提示多中心结果具有较好一致性。进一步敏感性分析纳入药物使用和其他精神障碍诊断作为协变量后，主要结论保持稳定；而且在控制这些因素后，FDR-BD除PLIC外，在后冠状辐射、胼胝体压部和上冠状辐射等区域还出现了更高FA信号，说明主效应并非由这些潜在混杂因素所驱动。就扩散成分指标而言，FDR-BD在PLIC中FA升高主要由RD降低所驱动，而MD和AD无显著差异；此外，FDR-BD在穹隆（fornix）的MD升高。FDR-SZ则在MD、AD和RD方面同样未见与对照组的差异。该结果说明，BD家族风险相关的白质改变并非表现为广泛性缺损，而更像是局部且方向相反的微结构特征。
Associations of working memory and childhood trauma with white matter
在工作记忆和儿童期创伤的探索性分析中，研究人员未发现工作记忆与FDR-BD、FDR-SZ或对照组FA之间存在稳定主效应，也未发现儿童期创伤水平与任何纤维束FA相关。然而，组间交互分析发现，在FDR-SZ中，工作记忆评分与PLIC的FA呈比对照组更强的正相关。这一结果提示，在SZ家族风险背景下，工作记忆功能与局部白质微结构之间的耦合关系可能更为突出，但其范围有限，未扩展至广泛脑区。儿童期创伤未见显著关联，作者指出这可能与可用样本数较少以及创伤暴露水平整体偏低有关。
Patients compared to relatives and controls
为与ENIGMA既往患者研究直接对照，研究进一步分析了患者与对照组差异。结果显示，BD患者和SZ患者均在若干白质束中表现出显著低于对照组的FA。BD患者效应最强区域位于胼胝体体部、扣带束和tapetum；SZ患者的异常则更为广泛，其中全白质骨架平均FA降低效应最强。尽管效应量略小于既往荟萃分析，但区域分布高度相似。值得注意的是，BD患者在PLIC中也表现出高于对照组的FA，这与FDR-BD的结果方向一致。患者组与各自亲属组比较也表现出更低FA，进一步支持亲属未呈现患者式广泛白质缺损。
讨论部分指出，本研究最核心的发现是：无论在BD还是SZ中，患者常见的广泛白质FA下降并未在未患病一级亲属中观察到。对于SZ家族风险，研究未检出任何稳定的FA异常；对于BD家族风险，则仅发现PLIC中FA升高，并且这一现象主要由RD降低驱动，提示可能与髓鞘形成（myelination）相关。研究人员据此认为，患者中的白质异常不太可能是单纯的家族性易感标志，更可能与疾病本身、病程累积效应或治疗相关因素有关。文中同时比较了既往研究差异，指出本研究采用统一ROI定义、较高质量DTI采集标准和一致分析流程，因此对既往不一致结果提供了更严格的检验。工作记忆分析提示，SZ家族风险可能部分解释患者中FA与认知表现的相关性，但证据局限于PLIC。对于儿童期创伤，当前数据尚不足以支持其与白质微结构存在稳定关联。
研究结论部分可译为：在这项ENIGMA荟萃分析中，FDR-BD较对照组在内囊后肢表现出更高的FA。FDR-SZ在任何纤维束中的FA均未与对照组存在差异。来自相同队列集合的BD或SZ个体则在若干纤维束中表现出相对于对照组预期的较低FA，这提示患者中的这些发现并非由家族性风险所致，而可能是疾病的结果。这些结论强调了区分BD和SZ的家族性风险生物标志物与疾病状态本身指示性生物标志物的重要性。未来研究的重要方向包括对年轻家族高风险人群进行纵向随访，比较转化为患者状态者与未转化者；并进一步考察周边白质或纤维束特定节点上的局部微结构中断。
