《Psychiatry and Clinical Neurosciences》：Public acceptance and expectations for Lecanemab: Insights from a Smallest Worthwhile Difference study
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摘要
目的
采用获益-危害权衡（benefit-harm trade-off, BHTO）方法，确定日本普通人群对于仑卡奈单抗这一阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）疾病修饰药物（disease-modifying drug）的最
摘要
目的
采用获益-危害权衡（benefit-harm trade-off, BHTO）方法，确定日本普通人群对于仑卡奈单抗这一阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）疾病修饰药物（disease-modifying drug）的最小值得差异（smallest worthwhile difference, SWD）。
方法
研究人员开展了一项包含658名参与者的在线调查，在给定仑卡奈单抗相关风险及高成本的条件下，评估受访者对其治疗效果的偏好。研究将SWD定义为：在未使用仑卡奈单抗时维持认知功能的可能性为50%的基础上，受访者为接受治疗负担（不良反应、费用及其他不便）所要求的“维持认知功能可能性”的最小增幅。研究分别计算了两种情境下的SWD中位数：家庭成员情境（SWD-families）与他人情境（SWD-others），并分析了亚组差异。
结果
SWD的中位数显示，SWD-families与SWD-others均要求15%的增幅。该数值高于药物实际疗效所对应的8%增幅。值得注意的是，17%的受访者报告SWD为0，这一现象可能由对AD的强烈恐惧以及媒体报道引发的较高期待所驱动。将这部分参与者纳入后，接近一半受访者认为当前疗效是值得接受的。SWD-families与SWD-others之间未发现明显差异。
结论
基于日本临床情境，公众对仑卡奈单抗的中位期望高于其实际疗效，但其当前获益对近半数人群而言仍可接受。这些发现强调，SWD并非仅由理性评估决定，还受恐惧与希望等心理驱动因素影响。临床医生必须在考虑治疗偏好高度异质性的基础上管理此类期望。未来研究应纳入可能掩盖对治疗价值理性评估的情绪因素。
本文发表于《Psychiatry and Clinical Neurosciences》，聚焦阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）新型疾病修饰治疗药物仑卡奈单抗（lecanemab）在日本公众中的接受阈值与期望水平。随着全球老龄化加剧，痴呆患病人数持续上升，其中AD占比最高。既往药物如乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂主要改善症状，无法干预疾病基础病理。抗淀粉样蛋白β（amyloid-beta, Aβ）单克隆抗体的出现，标志着AD治疗从对症治疗向疾病修饰治疗转变。仑卡奈单抗虽已获批用于轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）及轻度AD，但其静脉输注给药、影像学监测要求、不良反应风险以及较高治疗成本，使其真实世界应用价值不仅取决于统计学疗效，还取决于公众和潜在患者对“值不值得用”的主观判断。
在此背景下，研究人员提出以最小值得差异（smallest worthwhile difference, SWD）评估公众愿意为承受治疗负担而接受的最小疗效增益。SWD不同于最小重要变化（minimally important change），后者比较干预前后变化是否达到临床感知阈值，而SWD强调在存在替代方案或不治疗情境下，对治疗获益与风险、成本、不便进行综合权衡后所要求的最低可接受效应。由于既往尚无针对仑卡奈单抗的SWD研究，因此本研究旨在填补AD疾病修饰治疗公众偏好量化证据的空白，并为临床沟通、卫生政策与治疗决策提供参考。
研究人员通过日本在线调查平台Macromill招募参与者，优先纳入本人患AD或有AD家庭成员者，并进一步补充一般居民，最终纳入658人。研究基于Clarity AD研究数据构建无治疗基线情境，将“12个月后维持认知功能”的比例简化设定为未治疗时50/100。随后采用获益-危害权衡（benefit-harm trade-off, BHTO）算法，以5%为梯度递进提问，测定两类情境下的SWD：一是本人或家庭成员患病（SWD-families），二是“其他人”患病（SWD-others）。研究同时按与痴呆患者共居及家庭接触经历预设4个亚组，并对初次调查中SWD为0者追加随访调查，收集其自由文本理由，以解释极端偏好形成机制。
方法概括：本研究为基于日本Macromill面板的网络问卷研究，样本来源于≥20岁普通人群，并按是否有AD家庭成员及是否与痴呆患者共居进行分层。研究基于Clarity AD试验的12个月ADAS-cog数据与3分最小重要变化阈值，将连续认知变化二分类为“维持”或“恶化”，据此设定无治疗基线。随后运用BHTO序贯提问算法估计SWD，分别计算家庭成员情境与他人情境的中位数及分布，并采用R 4.4.2进行统计分析。针对SWD为0者，研究追加重复测量及开放式问题分析其理由。
以下为研究结果的主体解读。
Distributions of SWD-families and SWD-others
研究首先描述了总体SWD分布。658名参与者中，138人（21.0%）即使假设药物疗效达到100%仍不愿接受治疗，因而被视为SWD＞50%。排除这些人后，SWD-families基于533人分析，SWD-others基于543人分析。结果显示，两种情境下的SWD分布均呈双峰特征，中位数均为15，四分位数区间均为[5, 20]。这意味着，在“未治疗时1年内有50%概率维持认知功能”的前提下，受访者通常要求仑卡奈单抗将该概率至少提高15%，才认为其足以抵偿输注负担、不良反应风险和经济成本。与之相比，研究引用的药物现实效应仅约为8%的增幅，因此公众的中位期望高于当前证据支持的疗效。
进一步从可接受性角度看，若将SWD≤10者视为“基本接受当前疗效水平”的人群，则SWD-families中有254人，占总样本47.7%；SWD-others中有245人，占45.1%。也就是说，尽管总体中位期望高于药物现实效应，但接近半数受访者仍认为当前疗效已具有值得接受的价值。这一结果提示公众并非单纯以“平均期望”决策，而是呈现显著异质性：一部分人期望较高，另一部分人则对有限获益持接受态度。
Subgroups based on cohabitation experience with patients with AD
研究进一步按与AD患者接触经验进行亚组分析，包括当前与患病家庭成员共居、既往共居、有患病家庭成员但未共居，以及无患病家庭成员4组。结果显示，SWD-families与SWD-others在不同亚组中的分布总体相似，仅“无AD家庭成员”组的中位SWD为20，其余各组均为15。该结果说明，是否与AD患者存在近距离生活经验，可能影响对仑卡奈单抗的最低可接受疗效要求。尤其是没有家庭接触经验者，相比其他组更不愿意为较小疗效接受治疗负担；而一旦个体在家庭中接触过AD患者，不论是否共居，其对治疗的接受阈值趋于降低。
Differences between SWD-families and SWD-others
研究原先假设，若治疗对象是家庭成员，受访者会更愿意接受较小疗效，因此SWD-families应低于SWD-others。然而结果并未支持该假设。在138名任一情境下SWD＞50者中，102人两种情境均不愿治疗，13人仅在家庭成员情境愿意治疗，23人则仅在他人情境愿意治疗，未见明确方向性差异。对520名两种情境下SWD均≤50者进一步分析发现，358人的两个SWD值完全相同，94人表现为SWD-families＜SWD-others，68人则相反，整体分布围绕0近似对称。也就是说，“家庭成员”与“他人”情境并未系统性改变受访者的治疗价值判断。
这一结果在论文讨论中被解释为：样本中约四分之三受访者与AD患者存在较近关系，因而即便面对“他人”情境，也可能以接近家庭成员的心理框架作答。研究据此指出，在快速老龄化社会中，痴呆不应被视为“与己无关”的问题，社会公众对相关治疗的态度可能已超越狭义私人情境。
Reasons for reporting zero SWD
本研究最具特点的发现之一，是相当比例受访者报告SWD为0。初次调查中，SWD-families为0者236人，SWD-others为0者207人；经4个月后追加调查，在250名至少一项SWD为0者中，有204人完成复测，其中111人仍保留某项SWD为0。研究对其自由文本理由进行整理，在排除数值误解或含糊回答后，获得SWD-families有效理由96条、SWD-others有效理由88条。归纳后最常见原因包括：寄希望于新药或押注某种可能性、对痴呆的恐惧及不愿拖累家人、为避免未来后悔而维持现状、获得安全感，以及社会视角等其他原因。
这一结果表明，部分受访者即使面对“无效治疗”设定，仍愿意接受仑卡奈单抗，其决策并非基于狭义功效计算，而更多受“希望”“恐惧”“后悔规避”等心理因素驱动。研究因此强调，SWD不仅反映理性的获益-风险权衡，也折射疾病象征意义、媒体环境和情绪经验对治疗价值判断的塑形作用。
讨论部分指出，本研究确认日本公众中对仑卡奈单抗的治疗偏好具有高度异质性：21%的人即使药物完全有效也不愿治疗，而17%的人即使药物无效也愿意接受治疗；在愿意考虑治疗者中，中位SWD为15%，高于药物当前约8%的效应增幅。研究人员认为，AD所引发的强烈恐惧是理解这一现象的关键。文中结合既往文献指出，AD常被呈现为可怕且不可治愈的疾病，人们对其恐惧往往围绕自主性和自我决定能力的丧失。与抑郁症等其他神经精神疾病相比，公众对AD的恐惧显著更强，这可能解释了为何本研究中有较多受访者愿意在极低甚至零效应下接受治疗。
此外，论文还指出媒体报道可能推高了公众对仑卡奈单抗的期望。作为少见被频繁报道的单一药物名称，仑卡奈单抗及同类药物的持续媒体曝光，可能使相当数量公众对其形成“新药希望”式认知，从而高估治疗价值。研究据此提出，SWD是识别这种由过度恐惧或过高期望塑造的治疗偏好的有效工具，临床医生不能仅依据疗效数字，还需处理患者和家属的情绪预期。
论文也明确了若干局限性。首先，研究情境深度依赖日本临床流程、医保制度和高额医疗费用补助机制，因此其结果向其他国家外推时需谨慎。其次，SWD测量依赖于当时最佳证据所构建的情境，若未来随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）或Meta分析对真实疗效估计发生变化，则公众“当前疗效是否值得”的比例也可能改变。第三，本研究为网络调查，未采用面对面访谈，信息理解和回答准确性存在限制。第四，研究最初未预见大量SWD为0的情况，后续增补调查虽提升了解释力，但也带来方案修订和部分失访。第五，两个情境连续呈现，可能使受访者在回答中趋同。
尽管如此，研究仍具有明显价值。其一，这是针对AD疾病修饰新药首次开展SWD估计，并采用标准化BHTO程序。其二，研究纳入了较大规模社区样本，并能开展亚组比较。其三，通过对SWD为0者增设开放式问题，研究不仅量化了偏好，还揭示了极端偏好背后的心理机制，为未来SWD研究提供了方法学启示。
研究结论部分可译为：本研究首次在日本特定临床与医保制度背景下估计了仑卡奈单抗的SWD，结果显示日本公众的SWD中位数为15%。重要的是，研究结果提示，SWD并非仅仅是临床数据的反映，而是显著受到心理因素影响，例如对AD的强烈恐惧以及可能由媒体报道激发的高度期望。支持这一观点的证据是，有相当数量受访者即使在疗效为0的情况下仍愿意接受治疗，这反映出治疗偏好的高度异质性。这些结果强调，临床医生必须超越单纯数字来管理患者期望，未来研究也应进一步探讨那些可能掩盖对治疗价值纯理性评估的情绪与心理驱动因素。
