《Reviews in Medical Virology》：Post-Infectious Fatigue and Depression Following Dengue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Associated Factors
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登革热后疲劳综合征是一种致残性的长期病症，会影响日常活动、生活质量与生产力。其潜在机制尚不清楚，但与登革热后抑郁的临床相似性增加了鉴别难度。为此，研究人员开展了一项系统评价与荟萃分析，旨在识别并比较与登革热后疲劳及登革热后抑郁相关的因素。研究人员检索了PubM
登革热后疲劳综合征是一种致残性的长期病症，会影响日常活动、生活质量与生产力。其潜在机制尚不清楚，但与登革热后抑郁的临床相似性增加了鉴别难度。为此，研究人员开展了一项系统评价与荟萃分析，旨在识别并比较与登革热后疲劳及登革热后抑郁相关的因素。研究人员检索了PubMed、Science Direct、Web of Science及Google Scholar数据库，检索时间截至2025年6月6日，并于2025年12月31日进行了更新检索。本研究遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）指南开展，采用合并比值比（OR）评估人口学、生物学、临床、医学或社会心理学因素与两种结局的关联。研究方案已在PROSPERO平台注册（注册号CRD420250655004）。最终纳入9项研究（发表时间为2006–2023年），共覆盖1470例患者。系统评价共识别出13项可用于荟萃分析的因素：其中12项针对登革热后疲劳，1项针对登革热后抑郁。结果显示，女性性别（OR 1.69，95%CI：1.33–2.14）、肌痛（OR 3.45，95%CI：2.10–5.69）及重症登革热（OR 4.02，95%CI：1.45–11.13）——尤其是登革出血热（DHF，OR 1.53，95%CI：1.04–2.24）——与登革热后疲劳存在显著关联。荟萃分析中未发现与登革热后抑郁相关的因素，但叙述性合成显示血小板减少是两种结局的共同相关因素。本研究明确了登革热后疲劳综合征与抑郁的风险特征：女性性别、肌痛及登革热严重程度特异性地与疲劳相关，而血小板减少可能提示二者存在共同的病理通路。研究结果支持针对高风险患者开展定向监测与管理策略，同时强调需要进一步探索登革热后抑郁的发生机制。
1 引言
感染后疲劳综合征（PIFS）以感染后出现持续、以疲劳为核心的症状为特征，常见表现包括致残性疲劳、肌肉骨骼疼痛、运动后不适、多种神经认知损害及情绪障碍。若症状持续超过6个月并影响日常活动，PIFS常被视为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）的亚型或前驱阶段。现有估计显示，10%–35%的成人及青少年在感染后会出现持续超过6个月的致残性疲劳。多种病原体均与PIFS相关，包括EB病毒、其他疱疹病毒、肠道病毒、细小病毒B19、贝氏柯克斯体、伯氏疏螺旋体、罗斯河病毒与基孔肯雅病毒，以及SARS-CoV-2。目前关于PIFS的发生机制主要有两种假说：其一，持续感染/合并感染或病原体片段/免疫碎片可能导致免疫系统向自身免疫偏移；其二，长期免疫失调可能引发持续炎症、线粒体功能障碍及神经炎症，现有证据已证实PIFS中存在持续的免疫激活。这些病理生理过程可能干扰调节情绪、认知与能量的神经生物学通路，因此PIFS与感染后抑郁的界限较为模糊，二者症状存在重叠或共存，均包含认知困难、睡眠障碍与情绪低落，但PIFS的核心表现为疲劳与运动后不适，与重度抑郁的动机缺失及快感缺失存在区别。PIFS的诊断需要排除其他医学或精神科病因，情绪低落可共存但并非持续症状的主要原因。登革热是由虫媒病毒引发的疾病，流行于热带与亚热带地区，2021年全球疾病负担达5800万例，感染后已被证实与疲劳及抑郁相关。登革热后疲劳与抑郁会降低患者生活质量与生产力，在流行背景下可能影响公共卫生与经济稳定。尽管具体机制尚不明确，但登革病毒（DENV）会触发复杂的先天与适应性免疫反应，包括促炎细胞因子释放与T细胞亚群改变，这可能参与登革热急性期后的躯体与心理表现。由于两种结局的症状重叠增加了临床评估难度，目前尚无全面研究对二者的相关因素进行比较，填补这一认知空白对于早期识别高风险患者、制定靶向干预措施、改善登革热后临床照护至关重要。本研究旨在通过系统评价与荟萃分析，识别并比较登革热后疲劳与登革热后抑郁的相关因素，并在可行时量化这些关联的合并效应量。
2 方法
2.1 方案与注册
本研究严格遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）指南开展，研究方案已在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）完成注册，注册号为CRD420250655004。
2.2 信息来源与检索策略
研究人员构建了结构化检索策略，检索数据库包括PubMed、Science Direct、Web of Science，检索时间范围为建库至2025年6月6日，并于2025年12月31日进行更新检索。检索词结合自由词与医学主题词（MeSH），采用布尔运算符组合，涵盖登革热、疲劳、抑郁及感染后综合征相关词汇，同时在Google Scholar中检索灰色文献，并通过纳入文献的参考文献进行补充检索。
2.3 纳入标准
研究需满足以下条件：第一，为观察性研究，采用前瞻性、回顾性或横断面设计；第二，研究目的为识别登革热后疲劳或抑郁的相关因素；第三，纳入经标准诊断方法（血清学或病毒学检测）或临床诊断确诊的登革热患者，年龄不限；第四，结局为登革热后疲劳或抑郁，采用经验证问卷或临床诊断判定，其中疲劳诊断参考Fukuda慢性疲劳综合征标准，抑郁诊断参考《精神疾病诊断与统计手册》（DSM）。语言限定为英语、法语、西班牙语与葡萄牙语，排除综述、研究方案、会议摘要、社论、评论、信件、病例报告、说明及非同行评审文献。研究按结局类型（登革热后疲劳、登革热后抑郁）分组。
2.4 筛选流程与数据提取
纳入文献导入Zotero去重后，由两名研究人员独立通过Rayyan软件分两阶段筛选：第一阶段为标题与摘要初筛，第二阶段为全文复筛，分歧通过讨论解决，必要时由第三位研究者仲裁。提取数据包括第一作者、发表年份、国家、研究设计、样本量、平均年龄、性别比、登革热诊断方法、结局类型、评估工具、随访时长、相关因素（人口学、临床、生物学、医学、社会心理或行为因素）及效应量。效应量提取遵循分层原则：优先提取多变量分析的校正比值比（OR）与校正相对风险（RR），若无则提取单变量分析的未校正OR与RR，必要时通过原始数据计算OR。若报告为RR，采用Zhang和Yu提出的公式转换为OR：OR = RR / (1 ? P0× (RR ? 1))，其中P0为参照组的基线风险。若信息缺失，研究人员尝试联系通讯作者获取补充信息。
2.5 方法学质量评价
采用验证工具评估研究质量与偏倚风险：队列研究与病例对照研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS），横断面与前瞻性描述性研究采用乔安娜布里格斯研究所（JBI）清单。依据评分将质量分为低（<5分）、中等（5–6分）、高（≥7分）三个等级。
2.6 合成方法
采用R软件4.5.1版本的meta包开展荟萃分析，估算候选预测因子与两种结局的关联，合并OR的估算要求至少两项研究报告同一因素与结局的效应量。组间方差（τ2）采用限制性最大似然法（REML）估算，采用随机效应模型以应对研究人群、设计与结局测量的异质性。异质性通过Cochran's Q检验（p<0.10为显著）与I2统计量（≥75%为显著异质性）评估。仅单项研究报告的因素采用叙述性合成，同时报告两种结局的差异因素。因每项荟萃分析纳入研究不足10项，未进行漏斗图或回归检验评估发表偏倚。
2.7 敏感性分析
计划通过敏感性分析评估结果的稳健性，考察指标包括样本量（≥100例）与随访时长（≥1个月）对关键因素合并效应的影响。
3 结果
3.1 研究筛选
四个数据库共检索到206篇文献，去重后剩余121篇，经标题与摘要初筛排除98篇无关研究，23篇进入全文评估，其中15篇不符合纳入标准被排除，通过参考文献追溯补充1篇，最终9篇纳入系统评价，8篇纳入荟萃分析。2025年12月31日的更新检索新增21条记录，均无符合纳入标准的研究，未新增文献。
3.2 研究特征
纳入的9项研究发表于2006–2023年，包括4项前瞻性队列研究、2项横断面研究、2项前瞻性描述性研究与1项病例对照研究，开展国家为斯里兰卡（5项）、巴基斯坦（2项）、新加坡（1项）与哥伦比亚（1项）。登革热诊断方法包括血清学IgM检测（5项）、病毒学NS1抗原联合逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR，1项）、临床结合实验室确认（1项）、单纯临床诊断（1项）及卫生部门传染病登记确诊（1项）。随访时间为出院后≥1周至6个月，1项研究未报告随访间隔。登革热后疲劳采用疲劳问卷、Chalder疲劳问卷或医学问卷评估，登革热后抑郁采用DSM-IV标准、临床评估、抑郁焦虑压力量表-21项（DASS-21）及流行病学研究中心抑郁量表-20项（CESD-20）评估。9项研究共纳入1470例登革热患者，女性占45.9%，平均年龄34.5±12.9岁；其中6项研究评估登革热后疲劳，共1248例患者，女性占46.5%，平均年龄34.2±12.8岁；3项研究评估登革热后抑郁，共222例患者，女性占42.4%，平均年龄37.6±13.6岁。7项研究采用标准化验证工具评估结局，2项采用非验证临床评估。6项疲劳研究与2项抑郁研究纳入荟萃分析，剩余1项因无重复因素仅作叙述性描述。质量评价显示3项为高质量，5项为中等质量，1项为低质量。
3.3 登革热后疲劳的相关因素
3.3.1 定量合成
6项研究报告了登革热后疲劳的相关因素，共12项因素满足荟萃分析条件，均为登革热急性期（从症状出现至出院）采集的指标。结果显示，女性性别（6项研究，1248例患者，OR 1.69，95%CI：1.33–2.14，p<0.001）、肌痛（2项研究，533例患者，OR 3.45，95%CI：2.10–5.69，p<0.001）、登革出血热（WHO 1997分类，2项研究，533例患者，OR 1.53，95%CI：1.04–2.24，p=0.031）及WHO 2009分类定义的重症登革热（2项研究，190例患者，OR 4.02，95%CI：1.45–11.13，p=0.007）与登革热后疲劳存在显著正相关。年龄、发热、头痛、关节痛、食欲减退、腹痛、腹泻与登革热后疲劳呈正向关联但未达统计学显著性，呕吐呈非显著负向关联；其中年龄（I2=85.3%）、发热（I2=87.8%）、头痛（I2=74.0%）与关节痛（I2=81.3%）存在较高异质性。
3.3.2 叙述性合成
单项研究报告的其他显著相关因素涵盖多个领域：人口学领域包括未婚状态；医学领域包括重大既往病史；临床领域包括寒战、精神与躯体疲劳、基线无皮疹；生物学领域包括血红蛋白<11g/dL、血小板计数<30×109/L；行为领域包括睡眠数量与质量差；社会心理领域包括经历应激性生活事件。
3.4 登革热后抑郁的相关因素
3.4.1 定量合成
3项研究探索了登革热后抑郁的相关因素，仅女性性别可在2项研究中合并分析（169例患者，OR 1.05，95%CI：0.16–6.79，p>0.05），未发现显著关联，其余因素均仅在单项研究中报告。
3.4.2 叙述性合成
年龄的关联结果存在矛盾：1项研究显示年轻患者风险更高，另1项研究显示老年患者风险更高但无统计学意义。另有研究提示急性登革热期血小板计数降低与登革热后抑郁相关，上述结果证据确定性极低，仍需独立验证。
3.5 敏感性分析
将女性性别与疲劳的关联分析限制为样本量≥100的研究（4项，1164例患者，OR 1.73，95%CI：1.36–2.21，p<0.001），以及限制为随访时长≥1个月的研究（4项，743例患者，OR 1.81，95%CI：1.32–2.49，p<0.001），结果与主分析一致，提示核心发现稳健。
4 讨论
本研究首次通过荟萃分析方法同时评估登革热后疲劳与抑郁的相关因素。结果显示登革热后疲劳的相关因素覆盖多维度，提示其病理生理机制复杂，女性性别、肌痛与疾病严重程度是最一致的关联因素；而登革热后抑郁的证据仍十分有限，部分荟萃分析纳入研究较少，需谨慎解读。本结果与近期一项综述的结论一致：女性性别、登革出血热及合并基础疾病均是登革热后疲劳的预测指标。女性更易出现疲劳的模式也见于其他PIFS（如传染性单核细胞增多症、长新冠）及ME/CFS，其机制可能与性别相关的免疫差异有关：X染色体失活逃逸基因可能增强女性抗病毒I型干扰素应答，但同时破坏自身耐受通路，诱发自身免疫；除青春期前与妊娠期外，女性较低的17-β雌二醇（E2）水平具有促炎作用，与PIFS及ME/CFS的免疫环境特征相符；调控趋化因子配体5/活化调节正常T细胞表达与分泌因子（CCL-5/RANTES，重症登革热的预后标志物、PIFS的生物标志物，参与神经炎症）的中枢神经系统可及性存在女性偏向，这也与抑郁、焦虑及创伤后应激障碍的女性高发特征吻合；此外女性ME/CFS患者存在基础皮质醇低下，上述生物学过程可能共同导致女性更易发生持续炎症，进而出现迁延的感染后遗症。女性同时也是重症登革热的已知危险因素，可能间接增加疲劳风险。急性登革热期出现肌痛的患者疲劳风险更高，这一规律与长新冠的研究结果一致。登革热急性期的病态行为反应由促炎细胞因子介导，以保存能量、维持细胞功能、清除感染为目标，表现为剧烈疲劳、嗜睡、食欲减退、肌无力与肌痛；值得注意的是，登革热肌病与长新冠的运动后不适存在相似的骨骼肌特征：内皮功能障碍、线粒体功能障碍（裂变与融合蛋白表达减少导致氧化应激、线粒体DNA损伤、ATP生成下降）、肌纤维向非氧化糖酵解I型表型偏移（氧摄取能力下降、血乳酸升高）及电生理改变（组织钠升高、钠钙通道紊乱），均可能由失适应、自身免疫与/或病毒持续感染驱动；DENV可直接感染骨骼肌肌管，诱导促炎趋化因子CXCL-10/IP-10生成增加，这些假说可解释肌肉症状的迁延及其与疲劳的关联。重症登革热（WHO 2009标准）与登革出血热患者的疲劳风险更高，与重症COVID-19患者ICU入住史增加长新冠风险的规律一致。重症登革热的细胞因子风暴会增加血管通透性、导致血小板减少与凝血病，可能通过内皮损伤与免疫失调促进疲劳持续；叙述性合成中血小板减少也被单项研究列为疲劳相关因素，除作为严重程度的标志外，血小板本身可能参与疲劳发生——ME/CFS研究显示血小板过度激活与纤维蛋白样微栓子会损害微血管灌注，导致组织缺氧与持续疲劳。登革热后抑郁的证据极为有限，荟萃分析未发现女性性别的关联，而叙述性合成提示血小板减少可能是潜在生物标志物。该关联符合“严重全身炎症通过神经炎症通路或住院相关社会心理压力诱发精神后遗症”的假说；同时血小板是外周5-羟色胺的主要储存库，低血小板会减少5-羟色胺可用性，损害5-羟色胺能传递，进而促成抑郁症状。但现有结果更多反映相关研究匮乏，而非登革热后抑郁确实无预测因素：登革热研究长期聚焦于急性期表现，极少报告抑郁症状，普通人群重度抑郁最强的预测因素（抑郁家族史）在所有纳入研究中均未涉及。本研究的局限性包括：第一，纳入研究尤其是抑郁相关研究数量少，统计效力有限，结论外推需谨慎；第二，部分非显著合并分析存在高异质性（I2>75%），可能受研究设计、诊断方法、随访时长、结局测量工具差异的影响，因研究数量不足无法进行亚组分析探索异质性来源；第三，部分因素（如血小板减少）与重症登革热共存，难以区分是否为独立危险因素；第四，多数合并分析采用未校正OR以保证跨研究一致性，可能存在混杂偏倚；第五，纳入研究多来自亚洲人群，结论对其他人群的适用性有限。本研究的优势在于检索全面、纳入研究整体质量中等及以上、敏感性分析结果稳健，降低了主要偏倚风险。
5 结论
本研究通过荟萃分析明确女性性别、肌痛、重症登革热及登革出血热是登革热后疲劳的相关因素，未识别出登革热后抑郁的显著关联因素，叙述性合成提示血小板减少可能是两种结局的共同因素。研究结果可帮助临床医生识别高风险患者并开展定向监测，同时强调区分疲劳与抑郁的重要性，早期识别可助力及时干预、改善患者结局。目前仍存在显著认知空白，尤其是登革热后抑郁的机制与预测因素，未来研究应采用标准化结局指标、扩大样本量，深入探索免疫失调、细胞因子谱及神经心理学关联等机制，以提升对登革热感染后表现的理解与管理水平。
