FASN抑制剂通过抑制DNA损伤反应来增强化疗对结直肠癌的疗效 现已上市销售

《Cancer Research》：FASN Inhibition Enhances the Efficacy of Chemotherapy in Colorectal Cancer by Inhibiting the DNA Damage Response Available to Purchase

　　

摘要

脂质代谢的改变是结直肠癌中一个潜在的可靶向代谢脆弱性。脂肪酸合成酶（FASN）是从头脂肪生成的限速酶，是结直肠癌进展的重要调节因子，但在临床前研究中，FASN抑制剂TVB-2640在减少肿瘤负担方面的效果仅有限，这表明可能需要联合策略来延长患者的生存期。在这项研究中，通过使用TVB-2640治疗结直肠癌患者的样本，我们发现FASN抑制会诱导DNA损伤，但会损害DNA损伤反应（DDR）。在结肠癌细胞系和患者来源的类器官中，FASN抑制通过改变组蛋白乙酰化作用，增强了化疗诱导的双链DNA断裂和细胞凋亡。此外，FASN抑制剂治疗通过降低ATM表达和CHK2磷酸化来阻断DDR。从机制上讲，FASN抑制通过以乙酰化依赖的方式减弱BRCA1和ATM在γH2AX焦点上的募集，从而降低了DDR通路的激活。更重要的是，FASN抑制与PARP抑制剂联合使用在结肠癌细胞中诱导了合成致死性。总之，这项研究描述了一种治疗策略，即可以利用FASN抑制剂来延缓化疗后的肿瘤复发，这是结直肠癌患者面临的主要挑战。

意义：

FASN抑制通过减弱DNA损伤修复来增强化疗的效果，并与PARP抑制剂共同作用产生合成致死性，为减少结直肠癌的肿瘤复发提供了一种潜在的联合策略。

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