ARID1A介导独立于SWI/SNF机制的异染色质结构维持，从而抑制结肠癌中的病毒模拟现象和免疫原性 现已可供购买

《Cancer Research》：ARID1A Mediates SWI/SNF-Independent Maintenance of Heterochromatin Architecture to Restrain Viral Mimicry and Immunogenicity in Colon Cancer Available to Purchase

　　

摘要

AT-rich interaction domain 1A (ARID1A) 是 switch/sucrose nonfermentable (SWI/SNF) 染色质重塑复合体的关键亚基，而 ARID1A 基因在人类癌症中经常发生突变。尽管其肿瘤抑制活性一直被认为仅与 SWI/SNF 依赖的染色质重塑有关，但我们在本研究中发现了 ARID1A 在保护异染色质结构、抑制病毒模拟作用以及控制结直肠癌免疫原性方面的独立作用。ARID1A 的缺失在微卫星稳定和不稳定背景下均会引发病毒模拟现象并增强免疫原性。从机制上讲，ARID1A 与 TRIM28 相互作用以维持异染色质的稳定性。ARID1A 蛋白的丢失导致 SETDB1 从含有 TRIM28 的异染色质复合体中脱离，从而使内源性逆转录元件区域的 H3K9me3 介导的抑制作用被解除。这些元件的释放引发了病毒模拟现象，表现为 I 型干扰素 (IFN) 介导的免疫反应增强。值得注意的是，使用合成肽破坏 ARID1A–TRIM28 的相互作用会在 ARID1A 原型肿瘤中诱导出病毒模拟表型，将免疫学上“冷”的病变转化为 T 细胞炎症微环境，并抑制肿瘤生长。细胞质中的 RNA 和 DNA 传感器对于随后的 IFN 反应以及 ARID1A 缺失所引起的 PD-1 阻滞敏感性增强都是必需的。这些发现揭示了 ARID1A 一种意想不到的异染色质守护者功能，该功能独立于 SWI/SNF 复合体发挥作用，并可被用来增强免疫检查点疗法的效果。

意义：

ARID1A 的缺失会破坏异染色质结构，并以 TRIM28 依赖但 SWI/SNF 独立的方式引发病毒模拟和免疫原性，这突显了靶向 ARID1A–TRIM28 轴线以提高免疫疗法效果的潜力。