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摘要
CD4+调节性T细胞（Treg）的富集会促进胃癌的免疫抑制。揭示驱动Treg分化的潜在机制有助于开发刺激抗肿瘤免疫的策略。Serglycin（SRGN）来源于肿瘤细胞，主要通过其受体CD44促进胃癌的进展，而CD44在T细胞中高度表达，尤其是在Treg中。本研究探讨了肿瘤细胞来源的SRGN在胃癌中的免疫调节功能。通过对23对胃癌组织和相邻正常胃黏膜组织的整合单细胞RNA测序数据集进行分析，发现Treg在胃癌组织中富集，并与SRGN水平相关。功能上，SRGN促进了特定亚群的LAG3阳性Treg的分化，并通过激活CD44–TGFβRI–SMAD3信号通路维持其抑制功能。机制上，SRGN–CD44信号通路触发了糖酵解并促进了活性氧的清除，从而减轻了LAG3第171位甲硫氨酸的氧化修饰。氧化减少导致LAG3二聚化增强，同时破坏了其与PELI1的相互作用，抑制了LAG3的K48连接泛素化及降解，从而导致Treg中LAG3的表达上调。阻断SRGN–CD44信号通路可抑制LAG3+ Treg的分化和功能，缓解免疫抑制，并抑制肿瘤进展。总体而言，这些发现揭示了一个由SRGN–CD44介导的糖酵解–氧化–泛素化级联反应，该级联反应是胃癌中LAG3+ Treg分化的关键驱动因素，并为针对这一轴改善免疫治疗效果提供了临床前证据。
意义：
Serglycin-CD44信号通路调控代谢重编程并抑制LAG3泛素化，从而驱动LAG3+ Treg的分化，揭示了Treg介导的免疫抑制的关键机制，并确定了胃癌免疫治疗的潜在治疗靶点。
